Н.Б.Мигачева, Т.И.Каганова

Самарский государственный медицинский университет

Информация о соавторе:

Каганова Татьяна Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии института последипломного образования Самарского государственного медицинского университета

Адрес: 443079, Самара, просп. Карла Маркса, 165а

Телефон: (8462) 260-3695

Стремительный рост распространенности аллергических заболеваний, в том числе, пищевой аллергии, диктует необходимость поиска новых эффективных профилактических стратегий. Несмотря на большое количество доказательств индукции оральной толерантности у детей из групп риска с помощью различных диетических вмешательств (таких, как применение про- и пребиотиков, антиоксидантов, фолатов, ПНЖК, витамина D, раннего введения аллергенных продуктов и др.), существующие официальные рекомендации остаются на позициях отказа от курения, поддержки грудного вскармливания и использования гидролизованных заменителей грудного молока при невозможности его сохранения. Проводимые в настоящее время исследования, вероятно, дадут возможность предоставить более четкие рекомендации в отношении конкретных диетических вмешательств c целью первичной профилактики аллергии.

Несмотря на стремительный прогресс современной медицины, в клинической практике продолжают существовать проблемы, которые не только не решаются, но с каждым годом становятся все более актуальными. Одной из таких проблем, безусловно, является пищевая аллергия (ПА).

По данным различных авторов, около 5% детей и 3–4% взрослых в западных странах имеют нарушенный иммунный ответ на пищевые продукты [1]. Разнообразие клинических проявлений с поражением кожи, органов пищеварительного тракта и респираторной системы, а также риск серьезных системных реакций и даже смертельных исходов приковывают внимание к вопросам ПА медицинских специалистов различного профиля. Так, согласно данным официальной статистики, ПА является причиной 30–50% всех анафилактических состояний, требующих госпитализации в отделения неотложной помощи [2]. Помимо трудностей диагностики ПА, в настоящее время не существует и эффективных патогенетических методов лечения данной патологии: контроль заболевания достигается только строгим соблюдением диеты с исключением причинно-значимого продукта, что оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов и членов их семей [3].

В последние годы внимание специалистов привлекает значительный рост распространенности аллергических заболеваний, особенно в детской популяции. Только за период с 1998 по 2003 гг. абсолютное число детей с аллергопатологией в России в возрасте от 0 до 15 лет увеличилось более чем в 2,8 раза, а подростков (15–18 лет) – в 3,6 раза [4]. Эта тенденция в полной мере относится и к ПА. В проведенном в США наблюдении детей до 18-летнего возраста за период с 1997 по 2008 гг. документировано более чем 3-кратное увеличение распространенности аллергии на арахис и фундук [5]. Аналогичные данные получены в Великобритании, Канаде и Австралии. Результаты исследований в Австралии, страны с одним из самых высоких уровней ПА в мире, показывают 10-кратное увеличение документированных диагнозов ПА в совокупности с более чем 5-кратным увеличением количества госпитализаций, связанных с анафилаксией на пищевые продукты, особенно среди детей дошкольного возраста [6].

Тревогу вызывает не только бурный рост распространенности ПА в детской популяции, но и изменение клинических проявлений и течения заболевания. Как показал анализ последних когортных исследований, у современного поколения ПА дебютирует в более раннем возрасте, проявляется более тяжелыми симптомами, с более частым развитием анафилактических реакций, продолжает персистировать в старшем возрасте. Наряду с сохранением высокой частоты сенсибилизации к белкам коровьего молока и яйца, у детей все чаще стала выявляться сенсибилизация к белкам, способным вызывать анафилактические реакции (арахис, кунжут, фундук) [7].

Таким образом, в свете современных тенденций эпидемиологии аллергии наиболее привлекательным способом решения данной проблемы является поиск эффективной стратегии профилактики аллергических заболеваний вообще и пищевой аллергии в частности.

Наиболее логичной, на первый взгляд, тактикой для предотвращения развития аллергии на пищевые продукты является попытка устранить контакт с возможными аллергенами. Однако, несмотря на десятилетия наблюдений, сопровождавшихся рекомендациями по ограничению введения высокоаллергенных продуктов в рацион беременных и кормящих матерей, грудных детей из групп высокого риска по развитию аллергических заболеваний, их распространенность не только не снижается, но продолжает неуклонно нарастать. Анализ результатов нескольких рандомизированных контролируемых исследований (GINI, LISA, COALA), проведенных в Европе в течение последних 15 лет, подтвердил отсутствие каких-либо убедительных доказательств эффективности отсроченного введения высокоаллергенных продуктов в рацион детей раннего возраста как для профилактики пищевой сенсибилизации и атопического дерматита, так и для профилактики респираторной аллергии. Более того, накапливаются свидетельства того, что такие элиминационные подходы могут ненароком вносить вклад в увеличение распространенности аллергических заболеваний в популяции [8].

Результаты некоторых недавних исследований дают возможность предположить, что раннее введение арахиса, коровьего молока и яиц в рацион ребенка может приводить к снижению риска развития аллергии на эти продукты в последующем [9–11]. Эти предположения поддерживаются и данными о низкой распространенности аллергии на арахис в странах Азии, Африки и Ближнего Востока, хотя его употребление в пищу во время беременности и в раннем детстве в этих регионах не ограничивается. Большой научный интерес вызвали результаты опубликованного в 2008 г. исследования аллергии на арахис среди еврейских школьников, показавшие, что ее распространенность в Израиле составила 0,17%, а в Великобритании – 1,85% (p < 0,001). При этом установленный коэффициент риска для аллергии на арахис между странами составил 9,8 (95%; ДИ 3,1–30,5). Единственным же отличием, выявленным между двумя популяциями, оказалось время введения в рацион детей арахиса, которое в Израиле совпадает с периодом отлучения от груди. Так, среднемесячное потребление арахиса у израильских детей в возрасте 8–14 мес составило 7,1 г, а Великобритании – 0 г (p < 0,001), что подтвердило ассоциацию между ранним введением в рацион младенцев арахиса и низкой распространенностью аллергии на арахис [9].

Представленные данные стали важной предпосылкой для пересмотра традиционного подхода к профилактике аллергических заболеваний и разработки новых, интервенционных стратегий. Поскольку ПА с иммунологической точки зрения может рассматриваться как нарушение регуляции оральной толерантности, более глубокое изучение механизмов иммунного ответа на пищевые антигены и факторов, способных влиять на формирование ПА или пищевой толерантности, может помочь выявить лучших кандидатов для создания новых эффективных профилактических стратегий [12]. Фактически речь идет о смене элиминационных подходов, основанных на концепции устранения контакта с аллергеном, на раннюю индукцию оральной толерантности – состояние активной иммунологической ареактивности к антигену, с которым организм контактировал при энтеральном пути введения.

В качестве факторов, способных влиять на формирование оральной толерантности, рассматривают экспозицию аллергена (иммунная система способна формировать иммунный ответ лишь при наличии контакта с антигеном), свойства самого пищевого антигена, время и путь его первого поступления в организм ребенка, наследственные факторы (отягощенный семейный анамнез по атопии, дефект гена филаггрина), микробные факторы (кишечная микрофлора, паразитарные и инфекционные агенты), воздействие поллютантов (сигаретный дым, выхлопные газы) и диетические факторы (растворимые пищевые волокна, полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), антиоксиданты, витамин D) [7]. Значительный интерес представляет появление новых эпигенетических парадигм, способных объяснить влияние различных внешних факторов на изменение экспрессии генов и реализацию аллергических заболеваний [13].

В целом, все рассматриваемые в настоящее время профилактические вмешательства можно разделить на следующие группы:

• определение роли грудного вскармливания;
• использование диетических продуктов со сниженной аллергенностью;
• определение оптимального времени введения прикормов;
• восстановление микробного баланса;
• восстановление диетического баланса.

Роль грудного вскармливания

Грудное молоко, безусловно, является оптимальным продуктом питания для новорожденного и ребенка раннего возраста. С точки зрения профилактики аллергии грудное вскармливание снижает антигенную нагрузку на организм ребенка, но при этом обеспечивает контакт со следовыми количествами пищевых аллергенов, обеспечивающий возможность формирования пищевой толерантности. Этому способствуют и доказанные в экспериментах на животных толерогенные свойства грудного молока, опосредованные содержанием в нем факторов роста (TGF-β) и компонентов с иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами (иммуноглобулины, лактоферрин, лизоцим, цитокины, пролактин, нуклеотиды, олигосахариды, гормоны, антиоксиданты и материнские иммунокомпетентные клетки) [14].

Кроме того, грудное вскармливание способствует улучшению созревания слизистой оболочки кишечника новорожденного и нормализации кишечной микрофлоры, что также имеет значение для адекватного формирования иммунного ответа и снижения риска развития иммунопатологических реакций [15]. В то же время, результаты множества исследований, проводимых с целью выявления взаимосвязи продолжительности грудного вскармливания и риском развития аллергических заболеваний, остаются противоречивыми, что связано как с трудностями организации рандомизированных контролируемых исследований по грудному вскармливанию, так и с проблемами интерпретации конечных результатов. Тем не менее, по мнению большинства экспертов в области детского питания, гастроэнтерологии и аллергологии, сохранение грудного вскармливания до 6-месячного возраста является желательным с точки зрения его положительного влияния как на здоровье матери, так и на здоровье ребенка [16].

Использование диетических продуктов со сниженной аллергенностью

Несмотря на преимущества грудного вскармливания, сохранение его не всегда возможно, поэтому исследования развития аллергических заболеваний у детей, вскармливаемых различными формулами, имеют важнейшее значение для разработки практических рекомендаций. После того, как появились убедительные данные о том, что смеси на основе интактного белка коровьего молока практически удваивают относительный риск развития атопического дерматита у детей с семейной предрасположенностью к атопии по сравнению с грудным вскармливанием, встал вопрос о возможности использования для первичной профилактики аллергии гидролизованных формул [17]. Многие исследования, действительно, показали, что гидролизаты могут снижать риск развития атопического дерматита и респираторной аллергии у детей из группы риска [18, 19]. Однако, оказалось, что профилактический эффект различных гидролизованных смесей может отличаться в зависимости от источника белка (сывороточные или казеиновые формулы), технологии и степени гидролиза (полные или частичные гидролизаты). Следовательно, клиническая эффективность и безопасность каждой гидролизованной формулы должна быть установлена в отдельном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) [20]. В частности, в настоящее время проведен метаанализ РКИ, исследовавших возможность использования смеси на основе частичного сывороточного гидролизата («NAN Гипоаллергенный», Нестле, Швейцария) для профилактики аллергии [21]. В обзоре приводятся убедительные доказательства того, что данный продукт по сравнению со стандартной формулой достоверно снижает риск развития всех аллергических заболеваний, особенно атопического дерматита, у детей из группы риска.

В настоящее время не представлены убедительные данные о возможности использования соевых формул или смесей на основе молока других млекопитающих для профилактики пищевой аллергии

На основании полученных фактов большинство экспертов при невозможности грудного вскармливания детей с отягощенным по аллергии анамнезом рекомендуют продолжать его гидролизованными смесями с доказанной профилактической эффективностью, в частности, смесями на основе частичного сывороточного гидролизата [20].

Определение оптимального времени введения прикормов

Поскольку в крупных когортных исследованиях были представлены некоторые доказательства того, что начало введения прикормов до 3–4 мес жизни может повышать риск развития аллергических заболеваний, большинство экспертов в настоящее время рекомендуют вводить твердую пищу детям в возрасте 4–6 мес без каких-либо особенных отсрочек для высокоаллергенных продуктов [22, 23]. Снятие этих ограничений связано с нарастающим количеством данных, свидетельствующих как об отсутствии профилактического эффекта отсроченного введения прикормов, так и о более высоком риске развития экземы и ПА при позднем введении в рацион ребенка молока, яиц, злаков, арахиса [8–10].

Тем не менее, для разработки более четких и ясных клинических рекомендаций в настоящее время проводятся несколько крупных РКИ (LEAP, EAT, HEAP), результаты которых в ближайшее время смогут подтвердить или опровергнуть гипотезу о том, что раннее регулярное введение в рацион ребенка пищевых аллергенов может обеспечивать формирование оральной толерантности и снижать риск развития аллергических заболеваний [12].

Восстановление микробного баланса

Одним из ведущих направлений в поисках эффективного способа первичной профилактики ПА является определение роли кишечной микрофлоры как важнейшего стимула для нормального развития иммунной системы в раннем возрасте и одного из необходимых факторов для формирования пищевой толерантности. Потенциальные механизмы пробиотической иммуномодуляции связывают преимущественно с усилением продукции иммуноглобулина (Ig) A и интерлейкина (ИЛ) 10, подавлением образования фактора некроза опухолей (TNF) α, активации и циркуляции растворимых CD4, а также с активацией Toll-подобных рецепторов 4 (T) LR4 [24]. В связи с этим, было проведено огромное количество исследований возможности использования пробиотиков у беременных, кормящих матерей и/или младенцев для предотвращения развития атопического дерматита и респираторной аллергии, результаты которых остаются неоднозначными.

Последние метаанализы (июль 2010) заключают, что пробиотики или синбиотики, содержащие L. rhamnosus, могут снижать риск развития экземы/атопического дерматита, но не других аллергических заболеваний и сенсибилизации, у детей с отягощенным наследственным анамнезом, причем этот эффект не зависел от времени введения пробиотика (беременность, первые месяцы жизни) и объекта вмешательства (беременные, кормящие матери, дети первых месяцев жизни) [12, 43].

Еще одним перспективным направлением в этой области является использование пребиотиков (неперевариваемые олигосахариды) для стимуляции селективного роста и активации благоприятной кишечной микрофлоры. Некоторые исследования у детей из группы риска показали снижение общей частоты аллергических исходов, таких как атопический дерматит, бронхообструктивный синдром и аллергическая крапивница, при применении олигосахаридов в сравнении с плацебо [25]. Результаты других исследований демонстрируют профилактический эффект олигосахаридов в отношении атопического дерматита и у детей из группы низкого риска по атопии, что придает еще большую привлекательность идее использования пребиотиков в качестве дополнительного компонента детских смесей, применяемых с целью профилактики аллергии [26].

Восстановление диетического баланса

Рацион современного человека претерпел значительные изменения в течение последних десятилетий, и многие из изменений в содержании специфических диетических компонентов, таких как ω-3 ПНЖК, фолаты, антиоксиданты, растворимые пищевые волокна, витамин D, связывают с глобальным ростом аллергических заболеваний в обществе [27]. Имеются свидетельства того, что соблюдение беременной определенных традиционных диет (например, характерных для средиземноморских стран) защищает потомство от развития аллергии и может иметь значение для профилактики сенсибилизации и астмы [28]. Становится понятным, что диетические изменения являются важнейшим механизмом, вовлеченным в процесс эпигенетической модификации, поддерживающим рост числа многих современных заболеваний, включая аллергопатологию. Экспериментальные модели демонстрируют, что материнская диета оказывает эпигенетический эффект на развитие иммунных функций ребенка, способных определять аллергический фенотип [29]. Таким образом, диетические вмешательства являются одним из наиболее перспективных направлений для разрабатываемых профилактических стратегий.

Значительное количество нутриентов обладает доказанным влиянием на иммунные функции [27]. Наиболее хорошо изучены в этом контексте ПНЖК. Низкое содержание ω-3 ПНЖК – ключевая характеристика современных «западных» диет, более богатых обладающими провоспалительными свойствами ω-6 ПНЖК. После появления первых данных о более частом развитии случаев свистящего дыхания и астмы у детей с низким содержанием в диете рыбьего жира возник интерес к возможности его использования в качестве превентивной стратегии для восстановления баланса n-3/n-6 ПНЖК [30]. Однако постнатальные интервенционные исследования по применению рыбьего жира для снижения риска аллергических заболеваний вскоре потерпели неудачу [31]. Несмотря на это, сохраняется огромный интерес к защитной роли ω-3 ПНЖК у беременных с точки зрения последующего развития аллергических заболеваний у потомства, поскольку результаты множества проведенных исследований являются неоднозначными [13, 32].

Все большее внимание специалистов привлекает роль витамина D для возможной профилактики аллергии в связи с недавними исследованиями в Австралии и США, выявившими ассоциацию между снижением солнечной экспозиции в северных областях и частотой анафилаксии у детей [33]. Одним из возможных механизмов такой взаимосвязи считают повышение восприимчивости ребенка на фоне недостатка витамина D в критические периоды развития к колонизации неблагоприятной кишечной микрофлорой и гастроинтестинальным инфекциям, приводящим к нарушению проницаемости кишечного барьера и излишней экспозиции иммунной системы к пищевым антигенам [34].

Интерес к диетическим вмешательствам поддерживается доказательствами, полученными в экспериментах на животных и in vitro моделях, демонстрирующих иммунные эффекты, которые могут поддерживать аллергический фенотип (например, фолаты) или, напротив, оказывать защитный эффект (как антиоксиданты или витамин D) [29, 33, 35]. Безусловно, все эти обнадеживающие результаты требуют дальнейших уточнений и подтверждений в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях, поскольку уже сейчас понятно, что эффект даже от одинаковых профилактических вмешательств может различаться между индивидуумами и популяциями в зависимости от фенотипических, генотипических и средовых особенностей [6].

Существующие официальные рекомендации по профилактике аллергии до сих пор остаются на позициях исключения пассивного курения, поддержки грудного вскармливания и использования гидролизованных смесей при невозможности продолжения грудного вскармливания. Рекомендации по отсрочке введения прикормов, в том числе продуктов с высоким аллергизирующим потенциалом, у здоровых детей и детей с отягощенным наследственным анамнезом по атопии удалены из большинства согласительных документов. Хочется надеяться, что большое количество проводимых в настоящее время хорошо спланированных контролируемых исследований даст возможность в ближайшее время предоставить более четкие и понятные рекомендации по применению про- и пребиотиков, специфических пищевых нутриентов, раннему включению высокоаллергенных продуктов в рацион ребенка для индукции пищевой толерантности. Несмотря на сохраняющиеся неопределенности, профилактика остается наилучшей долговременной стратегией для снижения растущего бремени аллергических заболеваний вообще и ПА в частности.