Особенности кальций-фосфорного обмена у недоношенных детей при различных методах вскармливания

Н.В.Коротаева^1,2, Л.И.Ипполитова^1,2, Т.Л.Настаушева¹, Е.С.Першина¹, И.И.Логвинова¹, В.С.Кузнецова¹, М.И.Когутницкая¹

¹Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н.Бурденко, Воронеж, Российская Федерация; ²Воронежская областная клиническая больница №1, Перинатальный центр, Воронеж, Российская Федерация

Информация о соавторах:

Ипполитова Людмила Ивановна, доктор медицинских наук, заведующая педиатрическим стационаром Воронежской областной клинической больницы №1, Перинатальный центр, профессор кафедры госпитальной и поликлинической педиатрии Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н.Бурденко

Адрес: 394066, Воронеж, Московский проспект, 151Б

Тел.: : (473) 241-3591

E-mail: liippolitova@okb-vrn.ru

Настаушева Татьяна Леонидовна, доктор медицинских наук, профессор, декан педиатрического факультета и заведующая кафедрой госпитальной и поликлинической педиатрии Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н.Бурденко

Адрес: 394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10

Тел.: : (473) 237-2746

E-mail: nastat53@mail.ru

Першина Елена Сергеевна, студентка шестого курса педиатрического факультета Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н.Бурденко

Адрес: 394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10

Тел.: : (473) 237-2746

E-mail: pershina.elenasergeevna@gmail.com

Логвинова Ия Ивановна, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной и поликлинической педиатрии Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н.Бурденко

Адрес: 394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10

Тел.: : (473) 237-2746

E-mail: Iya.logvinova@mail.ru

Кузнецова Виктория Сергеевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной и поликлинической педиатрии Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н.Бурденко

Адрес: 394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10

Тел.: : (473) 237-2746

E-mail: vita-ula@yandex.ru

Когутницкая Марина Игоревна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной и поликлинической педиатрии Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н.Бурденко

Адрес: 394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10

Тел.: : (473) 237-2746

E-mail: m.kogutnitska@mail.ru

Для корреспонденции:

Коротаева Наталья Владимировна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной и поликлинической педиатрии Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н.Бурденко, врач-неонатолог Воронежской областной клинической больницы №1, Перинатальный центр

Адрес: 394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10

Тел.: : (473) 237-2746

E-mail: korotaeva.nv@mail.ru

Статья поступила 04.03.2018 г., принята к печати 20.06.2018 г.

Цель. Комплексная оценка показателей кальций-фосфорного обмена у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела в зависимости от вида вскармливания и дотации витамина D.

Пациенты и методы. На 2–3-м месяце жизни проанализированы показатели кальций-фосфорного обмена у 285 детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела. В зависимости от характера вскармливания исследуемые недоношенные новорожденные были разделены на 3 группы: 1-я группа – 89 детей, получавших искусственное вскармливание специализированной смесью для недоношенных детей, 2-я группа – 72 ребенка, получавших нативное грудное молоко без фортификации, 3-я группа – 124 ребенка, получавших грудное молоко с обогатителем Pre NAN^® FM 85 (Nestle). Все дети на момент исследования вне зависимости от вида вскармливания получали профилактическую дозу витамина D в дозе 500 МЕ.

Результаты. Уровень кальция был стабильным вне зависимости от характера вскармливании и сохранялся в диапазоне 2,0–2,51 ммоль/л. Уровень фосфора у детей, находящихся на грудном вскармливании без фортификации, достоверно ниже (1,38 ± 0,07 ммоль/л) показателей данного электролита у других исследуемых групп детей (p ≤ 0,05). Уровень метаболита витамина D достоверно ниже у детей, получающих нативное грудное молоко без фортификации (23,00 ± 1,43 нг/мл) по сравнению с детьми, получавшими адаптированную искусственную смесь (32,00 ± 1,67 нг/мл) или грудное молоко с фортификатором (35,00 ± 2,09 нг/мл). Увеличение профилактической дозировки витамина D до 1000 МЕ/сут не решило проблему возникшей гипофосфатемии и гиперкальциурии. Выборочная оценка уровня паратгормона показала высокие значения в пределах референтных величин.

Заключение. Данная работа еще раз доказывает необходимость использования фортификаторов грудного молока или специализированных смесей для недоношенных как эталон нутритивной поддержки недоношенных детей с очень низкой или экстремально низкой массой тела

Для цитирования: Коротаева Н.В., Ипполитова Л.И., Настаушева Т.Л., Першина Е.С., Логвинова И.И., Кузнецова В.С. Особенности кальцийфосфорного обмена у недоношенных детей при различных методах вскармливания. Вопросы практической педиатрии. 2018; 13(3): 13–19. DOI: 10.20953/1817-7646-2018-3-13-19

Ключевые слова: кальций, фосфор, щелочная фосфатаза, витамин D, остеопения, новорожденные, недоношенные, очень низкая масса тела, экстремально низкая масса тела

Одной из важнейших задач современной неонатологии является успешное выхаживание и сохранение здоровья глубоко недоношенных новорожденных [1]. Дети, рожденные с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), имеют типичные для незрелых детей заболевания, которые не встречаются у детей, родившихся в срок [2]. Одним из таких заболеваний является остеопения недоношенных детей [3]. Внедрение в практическую деятельность неонатологов современных протоколов по нутритивной поддержке существенно снизило частоту остеопении среди недоношенных детей, однако данная патология остается актуальной, что обусловливается проблемами ранней диагностики и профилактики нарушений кальций-фосфорного обмена [4].

Целью исследования явилась оценка показателей кальций-фосфорного обмена у недоношенных детей с ОНМТ и ЭНМТ в зависимости от вида вскармливания и дотации витамина D.

В проспективном одноцентровом контролируемом исследовании приняли участие 285 детей, находящихся на различных этапах выхаживания в Перинатальном центре г. Воронежа с 2015 по 2018 г. Критерием включения в исследование служила масса тела при рождении менее 1500 г. Исследование проводилось с разрешения администрации Перинатального центра при наличии информированного согласия, подписанного родителями.

В зависимости от характера вскармливания исследуемые недоношенные новорожденные были разделены на следующие группы: 1-я группа – 89 детей, получавших искусственное вскармливание специализированной смесью для недоношенных детей, 2-я группа – 72 ребенка, получавших нативное грудное молоко без фортификации, 3-я группа – 124 ребенка, получавших грудное молоко с обогатителем Pre NAN^® FM 85 (Nestle). Все дети на момент исследования вне зависимости от вида вскармливания получали профилактическую дозу витамина D в дозе 500 МЕ. Кроме того, не учитывалось влияние получаемых детьми препаратов, а также соматического и неврологического состояния ребенка на показатели фосфорно-кальциевого обмена.

Для оценки кальций-фосфорного обмена у всех детей на 2–3-м месяцах жизни были оценены показатели уровней кальция, фосфора, активности щелочной фосфатазы в крови, уровень кальция и показатель реабсорбции фосфатов в моче (ТРР), у 177 детей был определен уровень метаболита витамина D (25(ОН)D3), у 12 детей – уровень паратгормона.

Определение кальция в сыворотке венозной крови и моче проводилось с помощью фотометрического теста (метод с о-крезолфталеинкомплексоном) на автоматическом анализаторе Konelab 2i (Финляндия) с набором реагентов «HUMAN» (Германия). Определение фосфора в сыворотке венозной крови и моче проводилось с помощью фотометрического теста (измерение в ультрафиолетовом диапазоне) на автоматическом анализаторе Konelab 2i с набором реагентов «HUMAN». Определение щелочной фосфатазы в сыворотке венозной крови проводилось с помощью реакции с фенилфосфатом на автоматическом анализаторе Konelab 2i с набором реагентов «HUMAN». Реабсорбция фосфатов рассчитывалась по формуле [5].

Статистическую обработку данных проводили методами описательной статистики и корреляционного анализа с помощью пакета программ Statistiсa-6.1 (StatSoft Inc., США). Для выявления статистической значимости различий использовали критерий Манна–Уитни. Для проверки корреляционных взаимосвязей между количественными признаками применяли непараметрический метод ранговой корреляции Спирмена с расчетом коэффициентов корреляции (r) и критериев их статистической значимости (значения p). При всех статистических расчетах критический уровень ошибки р принимали равным 0,05.

С первых дней после рождения и в течение первых 2 мес жизни у недоношенных детей начинается процесс деминерализации костей, который усиливается физиологическим явлением деминерализации, связанным с началом постнатальной жизни [6]. Дети, родившиеся преждевременно, имеют факторы, предрасполагающие к развитию остеопении: с одной стороны, наблюдается недостаточное накопление фосфора и кальция к моменту родов (усиленное поступление кальция и фосфора в организм плода начинается лишь после 34-й недели), с другой – такие дети за счет сниженного всасывания и ретенции минералов имеют тенденцию к дефициту фосфора и кальция. Нутритивная поддержка недоношенных детей с ОНМТ и ЭНМТ играет немаловажную роль в поддержании должного уровня фосфорно-кальциевого обмена и процессе формирование скелета, а достаточное поступление этих микроэлементов с питанием может предотвратить дальнейшее прогрессирование остеопении.

Несомненно, золотым стандартом вскармливания детей грудного возраста является грудное молоко, или «liquid gold», как его еще принято называть, которое соответствует особенностям пищеварительной системы и обмена веществ ребенка, обеспечивая тем самым адекватное развитие детского организма [7]. Однако, несмотря на многочисленные преимущества грудного молока, данный вид вскармливания не всегда представляется возможным у недоношенных детей в силу ряда причин [8].

Несмотря на то что женский организм способен адаптировать состав грудного молока к потребностям недоношенного ребенка [9–15], этого не всегда оказывается достаточно для обеспечения темпов роста, необходимых для недоношенных детей (табл. 1, 2). Решением данной проблемы является обогащение нативного материнского молока с помощью мультинутриентных добавок, получивших название «фортификаторов», или перевод ребенка на специализированную смесь для недоношенных детей при нехватке или отсутствии грудного молока. «Усиление» питания позволяет скомпенсировать дефицит основных веществ, нормализуя биохимические показатели, линейный рост и минеральную плотность костей, повышая показатели белкового обмена. Различные подходы к организации энтерального питания недоношенных детей послужили критерием разделения исследуемых на различные группы в зависимости от вида вскармливания, а тот факт, что в 2017 г. в силу объективных причин фортификация молока не была возможной, также позволил выделить группу детей, находившихся на нативном материнском молоке без использования фортификаторов.

Стоит отметить, что задержка энтерального питания и пролонгированное парентеральное питание неблагоприятно влияют на минерализацию костей, что связано с порогом преципитации кальция и фосфора [16], по причине чего данные микроэлементы не всегда возможно ввести внутривенно. Парентеральное введение фосфора в настоящий момент не представляется возможным в связи с отсутствием на фармакологическом рынке соответствующих препаратов. На базе Перинатального центра все дети получают энтеральное питание с рождения, а дотация недостающих нутриентов осуществляется парентеральным путем, в среднем к 23,0 ± 7,5 дню недоношенные дети переходят на полное энтеральное питание. При оценке уровня кальция у исследуемых детей средняя концентрация данного электролита была стабильной вне зависимости от характера вскармливании и сохранялась в диапазоне от 2,0 до 2,51 ммоль/л (табл. 3).

Кальций считается наиболее распространенным минералом в организме человека. В сыворотке крови кальций существует в виде трех фракций: связанной с белками (в основном, с альбумином), на долю которой приходится 40%, связанной с анионами (преимущественно с цитратами, фосфатами, HCO₃, сульфатами), на долю которой приходится 10%, и свободной ионизированной фракции, на долю которой приходится 50%. Гомеостатические механизмы, участвующие в поддержании должного уровня концентрации ионов кальция, характеризуются высокой чувствительностью: изменение концентрации данного элемента всего на 1% мгновенно активирует систему саморегуляции, в поддержании которой огромную роль играют паратиреоидный гормон, кальцитонин и метаболиты витамина D [17]. По различным данным, уровень Са²⁺ в норме колеблется от 1,8 до 2,6 ммоль/л, а критерием гипокальциемии является уровень общего кальция в сыворотке крови менее 2,0 ммоль/л у доношенных и менее 1,75 ммоль/л у недоношенных детей [5, 17].

Спорным и открытым остается вопрос о значениях уровня фосфора, которые можно было бы рассматривать в качестве предиктора развития остеопении. Согласно большинству методик нижняя граница нормы соответствует 1,3 ммоль/л [18], но в то же время ряд авторов рекомендует рассматривать в качестве предиктора остеопении значение менее 2 ммоль/л, а значение 1,8 ммоль/л – как проявление заболевания [5].

Таблица 1. Рекомендуемое содержание минеральных веществ для вскармливания новорожденных

Таблица 2. Сравнительный состав нутриентов в грудном молоке у матерей доношенных и недоношенных детей

Таблица 3. Показатели фосфатно-кальциевого обмена у недоношенных детей при различных методах вскармливания (возраст 2–3 мес), М ± m

Таблица 4. Показатели 25(ОН)D3 у недоношенных детей при различных методах вскармливания (возраст 2–3 мес), М ± m

Согласно полученным нами данным, наибольшая концентрация фосфора отмечалась у детей при грудном вскармливании с дополнительной фортификацией и составляла не менее 2,16 ммоль/л. В группе детей, получавших специализированную адаптированную смесь для недоношенных, средняя концентрация фосфора регистрировалась также в пределах нормы и не имела достоверных статистических отличий от предыдущей группы детей (p > 0,1). Полученные данные отражают достаточную обеспеченность фосфором детей, получающих фортифицированное молоко или специализированную смесь для недоношенных детей, чего нельзя сказать о группе детей, находящихся на грудном вскармливании без дополнительной фортификации, у которых уровень фосфора составлял 1,38 ± 0,07 ммоль/л, что достоверно ниже в сравнении с показателями других исследуемых групп (p ≤ 0,05) (табл. 3).

В нашем исследовании одним из критериев оценки кальций-фосфорного обмена являлся показатель реабсорбции фосфатов, нормальные значения которого находятся в диапазоне от 83 до 95%, а диагностически значимым признаком остеопении является повышение выше 95% [5, 17].

В ходе проведенного исследования было выявлено, что значительное выведение фосфатов с мочой во всех группах, по-видимому, связано с функциональной незрелостью канальцев почек у недоношенных детей. Но стоит отметить, что в группах детей с «усиленным» питанием уровень ТРР оставался в границах нормы, что нельзя сказать о группе детей на грудном вскармливании без фортификации молока, где ТРР была 97,5 ± 2,34 (табл. 3).

Оценка минерального дефицита у глубоко недоношенных детей также включает в себя мониторинг уровня кальция в моче, который может являться косвенным признаком такого распространенного состояния у недоношенных детей, как нефрокальциноз [18]. При анализе уровня кальция в моче было отмечено, что все дети имели повышенную экскрецию данного показателя (3,5–4,6 ммоль/сут), что, по-видимому, имеет связь с функциональной незрелостью почек у недоношенных (табл. 3).

В настоящем исследовании в группах детей, получавших дополнительную дотацию белка и электролитов, уровень щелочной фосфатазы был менее 500 Eд/л. Активность щелочной фосфатазы в крови недоношенных детей, находящихся на грудном вскармливании без дополнительной фортификации, была значимо повышена до 986,38 ± ± 75,59 Ед/л (табл. 3). Кроме того, в 86% случаев указанные изменения сочетались со снижением содержания фосфора менее 1,8 ммоль/л. Таким образом, была выявлена обратная корреляционная зависимость между активностью щелочной фосфатазы и фосфором в сыворотке крови (r = –0,51; p = 0,002), а также массой тела (r = –0,47; p = 0,005) и гестационным возрастом ребенка (r = –0,49; p = 0,002).

Активность щелочной фосфатазы у новорожденных детей по сравнению с такими показателями, как кальций и фосфор, является наименее постоянной величиной. Доказано, что ее уровень более 600 Ед/л у новорожденных с ЭНМТ свидетельствует о высокой активности остеокластов и остеобластов, а умеренное повышение данного параметра в первые 2–3 недели считается вариантом нормы [5]. Несмотря на то, что диапазон диагностически значимых показателей щелочной фосфатазы составляет от 600 до 1200 Ед/л, есть мнение, что повышение данного показателя свыше 500 Ед/л необходимо рассматривать как риск возможного развития остеопении [5].

Уже на 24-й неделе гестации у недоношенных новорожденных на достаточном уровне осуществляется процесс витамин-D-гидроксилирования, что обусловливает адекватный синтез 1,25(ОН)D₂ , активно участвующего в системе поддержания гомеостаза кальция в сыворотке крови. Согласно мнению ряда ученых, недостаточность витамина D определяется при уровне 25(OH)D₃ ниже 20 нг/мл, пограничная недостаточность – при 21–29 нг/мл, а достаточное содержание – при 30–100 нг/мл [19]. Общепризнанным является тот факт, что концентрация 25(OH)D₃ свыше 30 нг/мл способна на должном уровне обеспечить все основные внекостные эффекты витамина D [20].

В научном сообществе сегодня нет однозначного мнения о необходимости введения больших доз витамина D недоношенным, чем доношенным детям, для поддержания высокой концентрации 25(OH)D₃ в сыворотке крови. Большинство ученых, занимающихся проблемой остеопении у недоношенных, считают дозировки витамина D в диапазоне 400–1000 ЕД/сут достаточными для таких детей [17, 21].

У всех исследованных нами детей в возрасте 2–3 мес был проанализирован уровень 25(ОН)D₃, который характеризует обеспеченность организма ребенка экзогенным витамином D (табл. 4). Несмотря на то, что уровень данного показателя оказался значительно ниже у детей, получавших грудное молоко без фортификации, по сравнению с детьми, получавших адаптированную искусственную смесь или грудное молоко с фортификатором, не было отмечено критического уровня 25(ОН)D₃, свидетельствующего о витамин D-дефиците. Нормальные показатели 25(ОН)D₃, а следовательно, достаточный уровень витамина D в первой и третьей группах исследуемых, объясняются тем, что данные дети получали суточную норму витамина D [5] в составе фортификатора (Pre NAN^® FM 85, Nestle) или специализированной смеси (420–510 МЕ/сутки) и профилактическую дозу в размере 500 МЕ.

На основании исследования, доказывающего возможность компенсации дефицита витамина D при исходной концентрации 25(OH)D₃ < 20 нг/мл у недоношенных детей при использовании дозы витамина D 800 МЕ/сут [22], нами было принято решение об увеличении профилактической дозы витамина D в группе детей, получавших грудное молоко без фортификации. Учитывая тот факт, что большинство препаратов витамина D дозируются каплями по ~500 МЕ/кап, в своем исследования нами была использована доза 1000 МЕ/сут. Дети данной группы получали увеличенную дозу витамина D в течение 6–8 нед, после чего еще раз были оценены показатели фосфатно-кальциевого обмена и обеспеченность витамином D у исследуемой группы (табл. 5). В связи с тем, что практически все дети на момент оценки показателей были выписаны из стационара, мы не могли быть уверены в абсолютно точном соблюдении режима дозирования и приема витамина D данными детьми.

Таблица 5. Показатели фосфатно-кальциевого обмена и 25(ОН)D3 у недоношенных детей (n = 72) при дотации 100 МЕ витамина D, М ± m

Согласно полученным результатам (табл. 5), прием витамина D в дозе 1000 МЕ/сут компенсировал предыдущий дефицит витамина D до нормы 25(OH)D₃ свыше 30 нг/мл, а также снизил уровень щелочной фосфатазы до 800 Ед/л. Однако мы обратили внимание на регистрируемую гиперкальциурию и продолжающееся снижение уровня фосфора в крови при нормальных значения уровня кальция, что, повидимому, объяснялось действием гомеостатических механизмов, поддерживающих равновесие данного элемента. Таким образом, можно сделать вывод, что изолированное увеличение дозы витамина D без дополнительной дотации кальция и фосфора не способно корригировать развивающиеся гипофосфатемию и гиперкальциурию в рамках нарушения фосфорно-кальциевого обмена.

В дальнейшем у небольшого числа исследуемых детей, получавших грудное молоко без фортификации при профилактической дозе витамина D в 1000 Ед/сут, был оценен уровень паратгормона (ПТГ), который, несмотря на высокие значения, оставался в пределах референтных величин (58,66 ± 6,18 пг/мл). Несмотря на выявленный нами высокий уровень паратгормона, можно предположить, что часть его эффектов не реализуется из-за потери с мочой кальция и снижения его всасывания в тонком кишечнике, а регистрируемые гиперфосфатурия и гипофосфатемия объясняются как транзиторная резистентность незрелых тканей к воздействию паратиреоидного гормона.

Несмотря на полученные данные, длительная дотация кальция и фосфора не является необходимой, т.к. остеопения недоношенных детей склонна к спонтанному разрешению в течение первого месяца после выписки. Проведенные мировые исследования подтверждают, что в 3–6 мес корригированного возраста минеральная плотность костной ткани недоношенных с ОНМТ (с поправкой на антропометрические показатели) оказывается в диапазоне нормальных значений для доношенных новорожденных [23]. Тем не менее вопрос влияния обогащенного питания после выписки на пиковую костную массу в долгосрочной перспективе остается открытым, а в некоторых случаях и спорным [24, 25].

Высокий риск остеопении у недоношенных детей с ОНМТ и ЭНМТ объясняет необходимость раннего начала энтерального при снижении продолжительность парентерального питания с дополнительной дотацией кальция и фосфора.

Изолированное увеличение витамина D без дополнительной дотации кальция и фосфора не способно корригировать развивающиеся гипофосфатемию и гиперкальциурию недоношенных детей в рамках нарушения фосфорно-кальциевого обмена.

Опыт многолетнего применения Pre NAN^® FM 85 (Nestle) позволил значимо улучшить показатели кальций-фосфорного обмена, что еще раз доказывает необходимость использования фортификаторов грудного молока или специализированных смесей для недоношенных как эталон нутритивной поддержки недоношенных детей с ОНМТ или экстремально ЭНМТ.

После выписки из стационара преимущество в питании таких детей должно отдаваться обогащенным минералами материнскому молоку или разработанным формулам для недоношенных детей.

Финансирование

Не сообщалось.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.