Н.В. Скрипченко, Л.А. Федорова, Е.Ю. Скрипченко, Е.Г. Макарова, Т.В. Клепикова, С.Е. Украинцев
Питание и развитие мозга:
вклад в будущее или упущенные возможности?
Контактная информация:
Скрипченко Наталья Викторовна – д.м.н., проф., заслуженный деятель науки РФ, зам. директора по научной работе Детского научно-клинического центра инфекционных болезней ФМБА России, зав. каф. инфекционных заболеваний ФП и ДПО Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета МЗ РФ
Адрес: Россия, 197022, г. Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, 9
Тел.: (812) 234-10-38, E-mail: snv@niidi.ru
Статья поступила 9.04.20, принята к печати 25.05.20.
В обзоре литературы обсуждаются современные представления о положительных эффектах некоторых нутриентов на развитие интеллекта ребенка и формирование его поведения. Подчеркивается, что эталоном питания для младенца является грудное вскармливание и грудное молоко, обеспечивающие ребенка всем необходимым для его роста и развития, включая когнитивные функции. Также грудное молоко влияет на состав кишечной микробиоты, посредством чего оказывает влияние и на развитие ЦНС. Обсуждается роль функционирования оси микробиота–кишечник–мозг, влияние кишечной микробиоты, пробиотиков, нуклеотидов, длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, лютеина на головной мозг и зрительный анализатор. Представлены перспективы использования детских молочных смесей (при невозможности грудного вскармливания), включающих в свой состав пробиотик, нуклеотиды, докозагексаеновую кислоту, лютеин (Nestogen®).
Питание детей грудного и раннего возраста закладывает основу их здоровья и долголетия. Важным аспектом в этой связи являются доказанные положительные эффекты некоторых нутриентов на развитие интеллекта ребенка и формирование его поведения [1]. Принимая во внимание, что объем головного мозга ребенка удваивается к возрасту 6 месяцев, утраивается к 2 годам и достигает объема взрослого к 5 годам [2], можно предположить, что дефицит поступления некоторых нутриентов в этих периодах может способствовать нарушению развития центральной нервной системы (ЦНС). В ходе многочисленных исследований детей в развивающихся странах продемонстрировано негативное влияние недостатка питания в младенчестве на развитие и работу мозга [1]. Более того, выраженность происходящих процессов может приводить к необратимым патофизиологическим изменениям, необратимым даже при восполнении дефицита питания в будущем. В этой связи важнейший вектор современных научных исследований – это создание продуктов питания для детей первого года жизни на искусственном вскармливании, имеющих в своем составе спектр компонентов, играющих важную роль в оптимальном развитии мозга. Безусловно, эталоном питания для младенца является вскармливание грудным молоком (ГМ), которое способно обеспечить его в первые месяцы жизни всем необходимым для роста и развития, в том числе и когнитивного [3]. Обладая свойством менять свой состав в зависимости от возрастных особенностей и потребностей ребенка, ГМ способствует развитию когнитивных функций путем реализации различных физиологических механизмов, включая влияние на синтез нейротрансмиттеров, рецепторов и многое другое. В свете появления большого количества научно-обоснованной информации о влиянии ГМ на состав кишечной микробиоты (КМБ) и посредством такого влияния воздействовать на развитие ЦНС концепция функционирования оси микробиота – кишечник – мозг заслуживает отдельного внимания.
В опубликованных научных работах последних лет, направленных на изучение связей между ЦНС и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ), выявлена сложная система, оказывающая воздействие также на эмоции и когнитивные функции ребенка, которая получила название «ось кишечник – мозг» [4]. Это система двустороннего взаимодействия между кишечником и мозгом, в основе которого лежат связанные между собой нейроэндокринные и иммунологические механизмы, направленные на контроль и интеграцию функции кишечника, связь эмоциональных и когнитивных центров мозга с функциями кишечника [5]. Эта ось двунаправленная и включает в себя ЦНС (головной и спинной мозг), автономную нервную систему, энтеральную нервную систему и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось.
Растет количество доказательств взаимодействия между организмом хозяина и его микробиомом, которое осуществляется практически на всех уровнях, начиная от прямой межклеточной коммуникации до обширной системной передачи сигналов и затрагивая различные органы и системы, включая ЦНС [6]. Многие усилия были сосредоточены на оценке влияния этого взаимодействия на здоровье или развитие различных заболеваний, включая такие стрессорные расстройства, как депрессия, тревога и синдром раздраженного кишечника, а также расстройства нервно-психического развития, такие как аутизм. Накопленные научные данные позволяют выделить несколько механизмов двунаправленного взаимодействия КМБ и мозга (табл. 1) [7].
Таким образом, понимание того, что состав КМБ связан с изменениями в поведении и интеллектом, внесло большой вклад в расширение общепринятой концепции ось ишечник – мозг и позволила ввести новый термин «ось КМБ – мозг».
В экспериментальных работах на лабораторных животных показано влияние состава КМБ на поведение животных, в частности на память и скорость принятия решений [8]. При пересадке КМБ стерильным мышам-реципиентам была обнаружена особенность – формирование у них типа поведения, характерного для животногодонора [9]. Это наблюдение нашло подтверждение и в клинической практике: обнаружена зависимость когнитивного развития детей в возрасте 2 лет от состава КМБ [10]. Годовалые здоровые доношенные дети, включенные в исследование, были распределены в 3 группы на основании результатов состава КМБ (разделение на группы проводилось в зависимости от различий в соотношении разных групп кишечных бактерий). Оценка интеллектуальных функций осуществлялась в возрасте 2 лет с использованием шкал раннего обучения Мюллена (the Mullen Scales of Early Learning) [11]. При тестировании выявлены достоверные различия между детьми всех групп – самые значимые отклонения обнаружены в формировании речевых навыков и восприятии ребенком обращенной к нему речи, что позволяет предположить роль КМБ в формировании этих навыков. В другой работе была продемонстрирована корреляция между различием в составе КМБ и темпераментом детей в раннем возрасте – низкое разнообразие КМБ ассоциировалось со снижением способности к социализации у детей. Также было показано влияние гендерного фактора данной взаимосвязи – она чаще прослеживалась у мальчиков [12]. В ряде исследований обнаружена связь между нарушением состава КМБ и риском развития расстройств аутистического спектра (РАС) [13]. Высокая распространенность заболеваний ЖКТ у детей с аутизмом также позволяет предположить наличие связи между нарушением состава КМБ и риском РАС [14]. Принимая во внимание факт, что ранний неонатальный период является критическим в отношении многих процессов, сопровождающих развитие ЦНС (пролиферация, миграция, дифференцировка, синаптогенез, миелинизация, апоптоз нейронов, формирование глии), влияние на возможные механизмы ее адекватного развития именно в этом периоде жизни сегодня весьма актуальны [15]. В этом аспекте в научной литературе имеются данные о прямом либо косвенном влиянии на функционирование оси КМБ – мозг, а также на развитие ЦНС разных компонентов детских молочных смесей, таких как пробиотики, нуклеотиды, лютеин.
Таблица 1
Характеристика мишеней взаимного влияния КМБ и головного мозга
Изучение микробиоты как целостной системы внутри более высокоорганизованных систем, таких как человек, в различных моделях психических расстройств позволило установить достоверную связь между композицией кишечных бактерий и формированием, а также течением психических процессов. Достаточно показательно проявляется связь между КМБ и поведенческими нарушениями при шизофрении и РАС. Эти заболевания представляют особый интерес, поскольку механизмы, лежащие в основе их этиологии и патогенеза, в настоящее время до конца неизвестны. Важным аргументом, показывающим связь шизофрении и РАС с характером КМБ, являются доказательства изменений КМБ у пациентов с этими заболеваниями. У детей с РАС наблюдается снижение содержания в составе КМБ бактерий рода Prevotella, Coprococcus и Veillonellaceae по сравнению со здоровыми детьми [14]. Другой аргумент, подтверждающий связь шизофрении и РАС с КМБ, – сочетание этих состояний с заболеваниями ЖКТ. В последние годы установлено, что трансплантация КМБ от здоровых людей оказывает положительный эффект на степень нарушений при РАС [16]. Так, благодаря клиническому исследованию трансплантации фекальной микробиоты от здоровых детей, проведенному на выборке из 18 детей с РАС, выявлено снижение выраженности симптомов дисфункции ЖКТ и поведенческих расстройств. Доказано, что увеличение количества Bifidobacterium, Prevotella и Desulfovibrio коррелировало с уменьшением клинических проявлений РАС [16].
В ряде исследований продемонстрировано и существенное влияние кишечных бактерий на когнитивную сферу. Существует два направления в этой области. Первое направление – исследования (на здоровых испытуемых) связи микробиоты и психических процессов, прежде всего памяти. Второе – доклинические и клинические исследования по оценке влияния состава КМБ на патогенез дегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. В рамках первого направления показательно исследование E.E. Fröhlich и соавт. [17], в котором доказано, что распознавание объектов было нарушено у мышей, получавших антибиотики. Этот когнитивный дефицит был связан с рядом специфичных изменений в головном мозге. В ходе данной работы сделан вывод, что дисрегуляция мозговых сигнальных молекул происходит из-за дисбиоза кишечника, вызванного антибиотиком. C. O'Hagan и соавт. [18] исследовали память и поведенческую гибкость у пожилых крыс. После эксперимента авторы отметили, что обогащение рациона пробиотиками Lactobacillus и Bifidobacteria (Lactobacillus acidophilus CUL60, L. acidophilus CUL21, Bifidobacterium bifidum CUL20 и B. lactis CUL34) может способствовать изменению метаболитов мозга у пожилых крыс и оказывать положительное влияние на проТаблица 1 Характеристика мишеней взаимного влияния КМБ и головного мозга Мишени влияния КМБ на головной мозг Мишени влияния головного мозга на КМБ Продукция и экспрессия нейротрансмиттеров (серотонин, дофамин), нейротрофических факторов Защита целостности кишечного барьера и сохранение плотных сочленений Модулирование сенсорных афферентных путей Действие бактериальных метаболитов Мукозальная иммунорегуляция Изменение слизистой оболочки и продукции муцина Изменения моторики Изменения кишечной проницаемости Изменения иммунных функций 137ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО И БОЛЬНОГО РЕБЕНКА странственную ориентацию, а также кратко- и долговременную память.
Влияние микробиоты на память изучали M. Gareau и соавт. [19]. Они оценивали поведение животных после экспериментального воздействия стресса путем инфицирования кишечным патогеном (Citrobacter rodentium). После заражения и стресса была отмечена дисфункция памяти, однако при лечении инфицированных мышей пробиотиками изменения памяти улучшались
Одним из самых изученных пробиотических штаммов, способных осуществлять связь эмоциональных и когнитивных центров мозга с функциями кишечника, является Lactobacillus reuteri DSM 17938. В ходе многочисленных клинических исследований хорошо изучены и продемонстрированы механизмы влияния L. reuteri DSM 17938 на ось КМБ – мозг:
- модуляция состава КМБ [20];
- снижение висцеральной боли и гиперчувствительности [21, 22];
- оптимизация постнатального созревания нейронов энтеральной нервной системы и моторной функции кишечника [23];
- снижение активности воспаления [24, 25].
Благоприятные иммунные эффекты L. reuteri были показаны на уровне рецепторов иммунокомпетентных клеток:
- стимулирующее воздействие на дендритные клетки кишечника с последующим образованием T-регуляторных клеток и выработкой противовоспалительных цитокинов (интерлейкина-10) [26];
- повышение уровня экспрессии хемокиновых рецепторов CCR7 (рецептор контролирует миграцию Т-клеток памяти во вторичные лимфоидные органы, такие как лимфатические узлы, а также стимулирует созревание дендритных клеток) [27].
Таким образом, КМБ способна оказывать существенное влияние на процессы развития мозга, а ее нарушения могут предрасполагать к развитию ряда заболеваний ЦНС. Введение же в рацион питания ребенка определенных штаммов пробиотиков может способствовать улучшению процессов развитию мозга путем нормализации двунаправленного взаимодействия оси КМБ – мозг.
Нуклеотиды играют ключевую роль во многих биохимических внутриклеточных процессах, поскольку участвуют в синтезе РНК и ДНК, предоставляют необходимую энергию для роста и дифференцировки клеток различных органов и систем, оказывают влияние на усвоение пищевых веществ, обладают иммуномодулирующим действием, способствуют как созреванию кишечной стенки и формированию нормальной КМБ, так и развитию мозга и зрительного анализатора. Нуклеотиды могут синтезироваться de novo в организме из предшественников-аминокислот или образовываться в результате деградации аминокислот и других нуклеотидов. В процессе всасывания в кишечнике основная часть нуклеотидов трансформируется в нуклеозиды, после всасывания большая часть нуклеозидов подвергается распаду. Поэтому можно ожидать, что их основное воздействие проявляется преимущественно на уровне слизистой оболочки тонкой кишки. В исследовании на крысах показано, что нуклеотиды стимулируют созревание и регенерацию кишечной стенки [28]. Трофическое влияние нуклеотидов на ЖКТ показано на экспериментальных животных [29, 30]. При индуцированной хронической диарее было установлено, что при назначении нуклеотидов репарация слизистой оболочки и выздоровление животных наступали быстрее. В условиях эксперимента установлено, что добавление нуклеотидов в питание новорожденных крысят индуцирует анаболический эффект на ткани кишечника, приводя к повышенному содержанию белка в слизистой оболочке, увеличению количества ДНК, большей длине ворсинок и повышению активности ферментов щеточной каймы [31].
Процесс эндогенного синтеза нуклеотидов энергоемок и объем его ограничен, пример этому – напряженный синтез нуклеотидов в слизистой кишечника у новорожденных детей. Кроме того, при определенных условиях организм нуждается в более значительных количествах нуклеотидов, чем те, которые могут образовываться в результате собственного синтеза или обмена веществ. К таким особым условиям относятся быстрый рост организма или различные заболевания, например диарейные заболевания, сопровождаемые повреждением слизистой оболочки тонкой или толстой кишки [32, 33]. Поэтому в ряде случаев, особенно при интенсивном росте и активном делении клеток, большое значение начинают приобретать экзогенные – пищевые нуклеотиды [34, 35]. В работе O. Brunser и соавт. (1994) при наблюдении за 141 ребенком, которые росли в неблагополучных социально-экономических условиях, отмечено уменьшение частоты эпизодов диареи после обогащения их питания нуклеотидами [36]. В другом исследовании было продемонстрировано, что добавление нуклеотидов в детскую смесь положительно влияло на состояние ЖКТ младенцев, препятствуя размножению патогенных бактерий, о чем свидетельствовало снижение частоты диареи [37]. Благодаря проведенному исследованию также выявлено уменьшение числа условно-патогенных грамотрицательных микроорганизмов, включая энтеропатогенные штаммы E. coli. Не исключено, что моделирующее действие нуклеотидов на состав КМБ связано с эффектом конкурентной борьбы, поскольку различные представители КМБ могут использовать нуклеозиды и нуклеотиды в качестве источника энергии. Известно, что пробиотические бактерии растут быстрее, чем патогенные. В этой связи, вероятно, они будут ограничивать рост патогенов в условиях in vivo. Так, в одном из ранних клинических исследований было показано, что обогащение детской смеси нуклеотидами способствовало увеличению относительного содержания Bifidobacterium spp. и снижению количества энтеробактерий в образцах стула у младенцев по сравнению с детьми, получавшими не обогащенную нуклеотидами детскую смесь [38].
Таблица 2
Характеристика направлений влияния ДЦПНЖК на развитие мозга и органов зрения и их эффектов
Обеспечение поступления в организм младенца необходимого количества длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот (ДЦПНЖК) играет важную роль в развитии и работе мозга. Среди ДЦПНЖК особое значение имеет докозагексаеновая кислота (DHA), представляющая омега-3 жирные кислоты, и арахидоновая кислота (ARA), относящаяся к группе омега-6 жирных кислот. Несмотря на то, что в норме DHA и ARA синтезируются в организме человека из жирных кислот-предшественников, синтез DHA у детей грудного возраста может быть снижен из-за низкой активности десатураз, представляющих собой ферменты, необходимые для синтеза ДЦПНЖК. В этой связи для детей грудного и раннего возраста эти жирные кислоты можно условно отнести к эссенциальным. Следует отметить, что DHA, в отличие от ARA, составляет лишь небольшой процент от общего количества жирных кислот, содержащихся в тканях. Однако важность DHA для детей грудного возраста подтверждается высоким содержанием этой полиненасыщенной жирной кислоты в тканях мозга и сетчатки. На основании гистологических и морфометрических результатов, полученных у DHA-дефицитных лабораторных животных, выявлено снижение уровня DHA в отделах, отвечающих за когнитивные функции, фронтальных отделах коры, а также снижение размеров гиппокампа [39]. ДЦПНЖК участвуют в процессах нейросинаптогенеза, миграции нейронов, миелинизации нервных волокон, обеспечивая нормальное развитие сенсорных, моторных и поведенческих функций человека. DHA – важнейший нутриент, участвующий в образовании нервных синапсов за счет модуляции нейропередачи [40]. Не менее важное значение ДЦПНЖК имеют для развития и функционирования зрительного анализатора. Высокое содержание DHA в мембранах наружного сегмента палочек сетчатки необходимо для обеспечения фотохимической активности зрительного пигмента палочек родопсина. Специфическая функция DHA в зрительном анализаторе связана с внутренним фоторецептором, который содержит ретинолсвязывающий белок, обеспечивая восполнение родопсина свежим хромофором (табл. 2).
В ряде исследований подтверждена прямая зависимость когнитивных функций ребенка первых лет жизни от его обеспеченности DHA. Так, J. Colombo и соавт. (2004) выявили, что снижение в плазме уровня DHA коррелировало со снижением внимания у детей грудного возраста, а в раннем возрасте – с нарушением способности к сосредоточению [46]. Согласно результатам другого исследования степень поведенческих нарушений в возрасте 7 лет имела прямую зависимость от снижения в крови уровня DHA в грудном возрасте, при этом степень нарушений не зависела от уровня DHA в крови этих детей в возрасте 7 лет [47]. Таким образом, дефицит поступления DHA в младенчестве может иметь необратимые изменения в работе ЦНС в последующей жизни и тем самым ухудшить качество жизни взрослого человека. Представленные данные определяют стратегическое направление оптимизации здоровья взрослого населения, корни которого уходят в детство.
ГМ – оптимальное питание для младенца первого года жизни и с точки зрения обеспечения его DHA. В то же время помимо DHA молоко матери содержит целый комплекс биологически активных компонентов, необходимых для адекватного развития нервной системы ребенка. Однако при невозможности грудного вскармливания обоснованно добавление ДЦПНЖК в стартовые и последующие детские молочные смеси. На сегодняшний день рекомендованные количества DHA для обогащения детских молочных смесей варьируют (табл. 3).
Лютеин – это пигмент из группы каротиноидов, природный светофильтр. Его действие заключается в поглощении агрессивных ультрафиолетовых лучей и нейтрализации их вредного воздействия. У младенцев из-за высокой метаболической активности сетчатки и особенностей строения хрусталика желтое тело сильнее подвержено повреждению светом высокой интенсивности (синий спектр света). Прямое проникновение света высокой интенсивности к сетчатке может способствовать ее повреждению, образованию свободных радикалов и стимулировать процессы окисления [53, 54]. В этом случае защиту обеспечивают исключительно каротиноиды желтого пятна. Лютеин и его изомер зеаксантин обнаружены в значительных количествах в тканях глаза, а их концентрация в желтом пятне в несколько раз превышает концентрацию в других тканях глаза [55]. Было показано, что лютеин предотвращает окислительное повреждение и защищает фоторецепторные клетки сетчатки [44, 56].
Будучи эссенциальным нутриентом, лютеин не синтезируется организмом и поэтому должен поступать в организм человека с продуктами питания. У детей первых месяцев жизни главным источником лютеина и зеаксантина служит ГМ. Содержание лютеина в женском молоке колеблется от 3 до 232 мкг/л в зависимости от стадии лактации и места проживания женщины. Среднее содержание лютеина в женском молоке в Австралии, Великобритании, Канаде составляет 15–17 мкг/л, в Японии и Китае – 44–45 мкг/л, а в США колеблется от 146 мкг/л (в молозиве) до 22 мкг/л (после 6 мес. лактации) [57]. Эти различия в большей мере зависят от особенностей питания кормящих женщин. Для детей, находящихся на искусственном вскармливании, обогащение детской смеси лютеином способствует поступлению в организм этого нутриента, особенно для ребенка первых месяцев жизни, когда адаптированная смесь служит единственным источником питания младенца. Bettler и соавт. (2010) оценивали концентрацию лютеина в сыворотке у детей, вскармливаемых в течение 12 недель детскими смесями, обогащенными различным количеством лютеина [58]. Содержание лютеина в детских смесях составляло: 20 мкг/л (не обогащенные), 45 мкг/л, 120 мкг/л и 225 мкг/л. В исследование была также включена контрольная группа детей на грудном вскармливании, причем концентрация лютеина в ГМ составляла в среднем 21,1 мкг/л. В ходе исследования выявлено, что среднее содержание сывороточного лютеина увеличилось у детей, получавших разные смеси. Группа получающих детскую смесь с концентрацией лютеина 120 мк/л имела уровень сывороточного лютеина, наиболее близкий к уровню в контрольной группе (на грудном вскармливании). Полученные данные указывают на то, что для достижения аналогичной концентрации лютеина в сыворотке у детей требуется обогащение детской смеси лютеином приблизительно в 4 раза больше, чем его концентрация в ГМ.
Таблица 3
Рекомендации по содержанию DHA в детских смесях
Общепризнанно, что состав ГМ отвечает потребностям ребенка не только в основных нутриентах, но и в биологическим активных компонентах, необходимых для адекватного развития нервной системы [59]. Однако ни у кого не вызывает сомнения, что развитие нервной системы представляет собой сложный процесс, для успешности которого необходимо участие многих компонентов. В связи с этим важен выбор детской молочной смеси в случаях, когда грудное вскармливание невозможно.
В настоящее время перед индустрией адаптированных детских молочных смесей стоит приоритетная задача совершенствования этих продуктов питания для наиболее полного достижения их многофакторного эффекта на здоровье ребенка аналогичного ГМ. Современные технологии создания детских смесей позволяют учитывать новые научные данные и включать в состав детских молочных смесей целые комплексы нутриентов, направленных на обеспечение оптимального развития различных органов и систем у детей первого года жизни. В последние годы стали доступны продукты, в которых реализован комплексный подход к оптимизации развития ЦНС ребенка как путем добавления основных нутриентов, так и учтено наличие механизмов взаимодействия в оси КМБ – мозг. Следуя этим принципам, экспертами Nestle была создана обновленная рецептура детской молочной смеси Nestogen®. Неизменным осталось наличие в стартовой и последующей детской смеси изученного и безопасного пробиотического штамма Lactobacillus reuteri DSM 17938, который, как указывалось выше, обладает способностью позитивного влияния на функционирование оси КМБ – мозг. DHA в смеси дополнена включением нуклеотидов и лютеина, формируя таким образом комплекс нутриентов, важных как для формирования КМБ, так и развития головного мозга. Подобные изменения в составе детской молочной смеси Nestogen® позволили расширить ее многофакторное действие с учетом комплексных функциональных связей в организме и прежде всего между КМБ и формирующимся головным мозгом ребенка.
Согласно данным современной научной литературы наряду с важностью наличия в рационе ребенка нутриентов, необходимых для развития мозга, большое значение имеет и взаимодействие в системе кишечная микробиота – мозг. Очевидно, что нарушения состава кишечной микробиоты способны оказывать долгосрочное негативное влияние на развитие ЦНС, из-за чего в отдаленные сроки может увеличиваться риск таких неблагоприятных последствий, как синдром дефицита внимания, снижение способности к обучению, памяти и нарушения в эмоциональной сфере. Эти данные позволяют еще глубже понять преимущества грудного вскармливания в части не только нутриентного состава ГМ, но и его способности формировать оптимальный состав кишечной микробиоты младенцев. При смешанном или искусственном вскармливании актуально обогащение смесей комплексами нутриентов с доказанными положительными эффектами в отношении развития ЦНС, а также пробиотиками, обладающими доказанной способностью улучшать состав кишечной микробиоты и предупреждать формирование функциональных расстройств пищеварения. Такая стратегия в питании детей имеет в том числе и социальное значение, поскольку направлена на оптимизацию развития ребенка и в конечном итоге – на укрепление здоровья взрослого населения.
Вклад авторов: все авторы в равной степени внесли свой вклад в подготовку рукописи, рассмотрели ее окончательный вариант и дали согласие на публикацию.
Финансирование: статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Нестле Россия».
Конфликт интересов: Е.Г. Макарова, Т.В. Клепикова, С.Е. Украинцев являются сотрудниками ООО «Нестле Россия».
Примечание издателя: ООО «Педиатрия» остается нейтральным в отношении юрисдикционных претензий на опубликованные материалы и институциональных принадлежностей.
1. Margaret McCarthy, Nugent B. Epigenetic influences on the developing brain: effects of hormones and nutrition. Advances in Genomics and Genetics. 2015; 5: 215–225. doi: 10.2147/agg.s58625.
2. Dobbing J, Sands J. Quantitative growth and development of human brain. Arch. Dis. Childh. 1973; 48: 757–767.
3. Horwood LJ. Breast milk feeding and cognitive ability at 7–8 years. Archives of Disease in Childhood – Fetal and Neonatal Edition. 2001; 84 (1): 23F–27. doi: 10.1136/fn.84.1.f23.
4. Rhee SH, Pothoulakis C, Mayer EA. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009; 6 (5): 306–314. doi: 10.1038/nrgastro.2009.35.
5. Cryan JF, O’Riordan KJ, Cowan CSM, Sandhu KV, Литература 141ПИТАНИЕ ЗДОРОВОГО И БОЛЬНОГО РЕБЕНКА Bastiaanssen TFS, Boehme M, Dinan ТG. The Microbiota-GutBrain Axis. Physiological Reviews. 2018; 99 (4): 1877–2013. doi: 10.1152/physrev.00018.2018.
6. Stilling R, Dinan T, Cryan J. Microbial genes, brain&behavior – epigenetic regulation of the gut-brain axis. Genes, Brain and Behav. 2013; 13: 69–86.
7. Carabotti M, Scitocco, Maselli M, Severi C. The gutbrain axis: interaction between enteric microbiota, central and enteric nervous system. Annals of Gastroenterol. 2015; 28: 203–209. PMC4367209.
8. Gareau MG, Wine E, Rodrigues DM, Cho JH, Whary MT, Philpott DJ, Sherman PM. Bacterial infection causes stress-induced memory dysfunction in mice. Gut. 2010; 60 (3): 307–317. doi: 10.1136/gut.2009.202515.
9. Bercik P, Denou E, Collins J, Jackson W, Lu J, Jury J, Collins SM. The Intestinal Microbiota Affect Central Levels of Brain-Derived Neurotropic Factor and Behavior in Mice. Gastroenterology, 2011; 141 (2): 599–609.e3. doi: 10.1053/j. gastro.2011.04.052.
10. Carlson AL, Xia K, Azcarate-Peril MA, Goldman BD, Ahn M, Styner MA, Knickmeyer RC. Infant Gut Microbiome Associated With Cognitive Development. Biological Psychiatry. 2018; 83 (2): 148–159. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.06.021.
11. Mullen scales of early learning: AGS Edition [Internet]. Circle Pines, MN, USA: American Guidance Services, 1995 [cited 2018 Sep 12]. Available from: https://www.ecasd.k12. wi.us/student_ services/assessments/MSEL-AGS.pdf.
12. Christian LM, Galley JD, Hade EM, Schoppe-Sullivan S, Kamp Dush C, Bailey MT. Gut microbiome composition is associated with temperament during early childhood. Brain, Behavior, and Immunity. 2015; 45: 118–127. doi: 10.1016/j. bbi.2014.10.018.
13. Mulle JG, Sharp WG, Cubells JF. The gut microbiome: a new frontier in autism research. Curr. Psychiatry Rep. 2013; 15 (2): 337. doi: 10.1007/s11920-012-0337-0.
14. Kang DW, Park JG, Ilhan ZE, Wallstrom G, LaBaer J, Adams JB, Krajmalnik-Brown R. Reduced Incidence of Prevotella and Other Fermenters in Intestinal Microflora of Autistic Children. PLoS ONE. 2013; 8 (7): e68322. doi: 10.1371/journal.pone.0068322.
15. Rice D, Barone SJr. Critical periods of vulnerability for the developing nervous system: evidence from humans and animal models. Environ. Health Perspect. 2000; 108 (Suppl. 3): 511–533. doi: 10.1289/ehp.00108s3511.
16. Kumar P. Oral microbiota and systemic disease. Molecular Biology, Genetics and Biotechnology. 2013; 24: 90–93.
17. Frohlich EE. Cognitive impairment by antibioticinduced gut dysbiosis: analysis of gut microbiota-brain communication. Brain, Behavior, and Immunity. 2016; 140 (55): 140–155.
18. O’Hagan C, Li JV, Marchesi JR, Plummer S, Garaiova I, Good MA. Long-term multi-species Lactobacillus and Bifidobacterium dietary supplement enhances memory and changes regional brain metabolites in middle-aged rats. Neurobiology of Learning and Memory. 2017; 144: 36–47. doi: 10.1016/j.nlm.2017.05.015.
19. Wu SC, Cao ZS, Chang KM, Juang JL. Intestinal microbial dysbiosis aggravates the progression of Alzheimer’s disease in Drosophila. Nature Communications. 2017; 8 (1): 1–9. doi: 10.1038/s41467-017-00040-6.
20. Savino F, Cresi F, Pautasso S, Palumeri E, Tullio V, Roana J, Oggero R. Intestinal microflora in breastfed colicky and non-colicky infants. Acta Paediatrica. 2004; 93 (6): 825– 829. doi: 10.1111/j.1651-2227.2004.tb03025.x.
21. Romano C, Ferrau’ V, Cavataio F, Iacono G, Spina M, Lionetti E, Comito D. Lactobacillus reuteri in children with functional abdominal pain (FAP). Journal of Paediatrics and Child Health, 2010; 50 (10): E68–E71. doi: 10.1111/j.1440- 1754.2010.01797.x.
22. Kamiya T. (2006). Inhibitory effects of Lactobacillus reuteri on visceral pain induced by colorectal distension in Sprague-Dawley rats. Gut. 2006: 55 (2): 191–196. doi: 10.1136/ gut.2005.070987.
23. Gabriela Bergonzelli Degonda (Bussigny), Magali Faure (Forel), Nicole Kusy (Montet). Lactobacillus Reuteri DSM 17938 for the Development of the Enteric Nervous System Patent Application (Application #20140363409); EP20110196138 20111230; Dec 11, 2014.
24. Rhoads JM, Fatheree NY, Norori J, Liu Y, Lucke JF, Tyson JE, Ferris MJ. Altered Fecal Microflora and Increased Fecal Calprotectin in Infants with Colic. The Journal of Pediatrics. 2009; 155 (6): 823–828.e1. doi: 10.1016/j. jpeds.2009.05.012.
25. Нетребенко О.К., Корниенко Е.А., Кубалова С.С. Использование пробиотиков у детей с младенческими коликами. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2014; 93 (4): 86–93.
26. Smits HH, Engering A, van der Kleij D, de Jong EC, Schipper K, van Capel TMM, van Kooyk Y. Selective probiotic bacteria induce IL-10–producing regulatory T cells in vitro by modulating dendritic cell function through dendritic cell–specific intercellular adhesion molecule 3–grabbing nonintegrin. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2005; 115 (6): 1260–1267. doi: 10.1016/j.jaci.2005.03.036.
27. Francesco Savino, Ilaria Galliano, Andrea Savino, Valentina Daprà, Paola Montanari, Cristina Calvi, Massimiliano Bergallo. Lactobacillus reuteri DSM 17938 probiotics may increase CC-Chemokine Receptor 7 expression in infants Treated with for colic. Frontiers in Pediatrics. 2019 Jul.; 7: Article 292.
28. Uauy R, Stringel S, Thomas R, Quan J. Effect of dietary nucleosides on growth and maturation of the developing gut in rat. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1990; 10: 497–503.
29. Bueno J, Torres M, Almendros A, Carmona R, Nufiez MC, Rios A, Gil A. Effect of dietary nucleotides on small intestinal repair after diarrhea. Histological and ultrastructural changes. GUT. 1994; 35: 926.
30. Nunez MC, Ayudarte MV, Morales D, Suarez MD, Gil A. Effect of dietary nucleotides on intestinal repair in rats with experimental chronic diarrhea. J.P.E.N. 1990; 14: 598.
31. Arnaud A, Lopez-Pedrosa JM, Torres MI, Gil A. Dietary nucleotides modulate mitochondrial function of intestinal mucosa in weaning rats with chronic diarrhea. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003; 37 (2): 124–131.
32. Яцык Г.В., Студеникин В.М., Скворцова В.А. Вскармливание новорожденных. В кн.: Руководство по неонатологии. М.: МИА, 1998: 205–214.
33. Leach JL, Baxter JH, Molitor BE, Ramstack MB, Masor ML. Total potentially available nucleosides of human milk by stage of lactation. The American Journal of Clinical Nutrition. 1995; 61 (6): 1224–1230. doi: 10.1093/ajcn/61.6.1224.
34. Руководство по детскому питанию. В.А. Тутельян, И.Я. Конь, ред. М.: МИА, 2004: 662.
35. Thorell L, Sjoberg LB, Hernell O. Nucleotides in human milk: sources and metabolism by the newborn infant. Pediatric Res. 1996; 40: 845–852.
36. Brunser O, Espinoza J, Araya M, Cruchet S, Gil A. Effect of dietary nucleotide supplementation on diarrhoeal disease in infants. Acta Paediatrica. 1994; 83 (2): 188–191. doi: 10.1111/j.1651-2227.1994.tb13048.x.
37. Yu VY. The role of dietary nucleotides in neonatal and infant nutrition. Sing. Med. J. 1998; 39: 145–150.
38. Gil A, Corval E, Martinez A, Molina JA. Effets of dietary nucleotiden on the microbial pattern of feces of at term newborn infants. J. Clin. Nutr. Gastroenteol. 1986; 1: 34–38.
39. Ahmad A, Murthy M, Greiner RS, Moriguchi T, Salem N. A Decrease in Cell Size Accompanies a Loss of Docosahexaenoate in the Rat Hippocampus. Nutritional Neuroscience. 2002; 5 (2): 103–113. doi: 10.1080/10284150290018973.
40. Wurtman RJ. A Nutrient Combination that Can Affect Synapse Formation. Nutrients. 2014; 6: 1701–1710.
41. Darios F, Davletov B. Omega-3 and omega-6 fatty acids stimulate cell membrane expansion by acting on syntaxin 3. Nature. 2006; 440 (7085): 813–817. doi: 10.1038/nature04598.
42. Kawakita E, Hashimoto M, Shido O. Docosahaexanoic acid promotes neurogenesis vitrovivo. Neuroscience. 2006; 139: 991–997.
43. Joardar A, Sen AK, Das S. Docosahexaenoic acid facilitates cell maturation and adrenergic transmission in astrocytes. J. Lipid. Res. 2006; 47: 571–581.
44. Lien EL, Hammond BR. Nutritional influences on visual development and function. Prog. Retin. Eye Res. 2011; 30 (3): 188–203.
45. Anderson RE, Benolken RM. Proceedings: Polyunsaturated fatty acids of photoreceptor membranes. Exp. Eye Res. 1974; 18 (3): 205–213.
46. Colombo J, Kannass KN, Jill Shaddy D, Kundurthi S, Maikranz JM, Anderson CJ, Carlson SE. Maternal DHA and the Development of Attention in Infancy and Toddlerhood. Child Development. 2004; 75 (4): 1254–1267. doi: 10.1111/j.1467- 8624.2004.00737.x.
47. Krabbendam L, Bakker E, Hornstra G, van Os J. Relationship between DHA status at birth and child problem behaviour at 7 years of age. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 2007; 76 (1): 29–34. doi: 10.1016/j. plefa.2006.09.004.
48. Koletzko B, Baker S, Cleghorn G, Neto UF, Gopalan S, Hernell O, Zong-Yi D. Global Standard for the Composition of Infant Formula: Recommendations of an ESPGHAN Coordinated International Expert Group. Journal of Pediatric 142ПЕДИАТРИЯ/2020/Том 99/№ 3 Gastroenterology and Nutrition. 2005; 41 (5): 584–599. doi: 10.1097/01.mpg.0000187817.38836.42.
49. Koletzko B, Lien E, Agostoni C, Böhles H, Campoy C, Cetin I, Uauy R. The roles of long-chain polyunsaturated fatty acids in pregnancy, lactation and infancy: review of current knowledge and consensus recommendations. Journal of Perinatal Medicine. 2008; 36 (1): 5–14.
50. Codex and EU Commissions (Codex Alimentarius Commission, 1981; European Commission, 2006). https:// ec.europa.eu/food/safety/international_affairs/standard_ setting_bodies/codex_en.
51. European Commission (EC) DIRECTIVE on infant formulae and follow-on formulae (2006). https://www.fsai.ie/ uploadedFiles/Dir2006_141.pdf.
52. FAO. Fats and fatty acids in human nutrition. Rome, United Nations. 2010; 91: 63–76.
53. Gaillard ER, Zheng L, Merriam JC, Dillon J. Agerelated changes in the absorption characteristics of the primate lens. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41 (6): 1454–1459.
54. Gaillard ER, Merriam J, Zheng L, Dillon J. Transmission of light to the young primate retina: possible implications for the formation of lipofuscin. Photochem. Photobiol. 2011; 87 (1): 18–21.
55. Alves-Rodrigues, Alexandra, Andrew Shao. The science behind lutein. Toxicology Letters. 2004; 150 (1): 57–83.
56. Chucair AJ, Rotstein NP, SanGiovanni JP, During A, Chew EY, Politi LE. Lutein and zeaxanthin protect photoreceptors from apoptosis induced by oxidative stress: relation with docosahexaenoic acid. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007; 48 (11): 5168–5177.
57. Louise M. Canfield, M. Thomas Clandinin, David P. Davies, Maria C. Fernandez, Joan Jackson, Jo Hawkes, William J. Goldman, Kathryn Pramuk, Horacio Reyes, Benjamin Sablan, Tomoyoshi Sonobe, Xu Bo. Multinational study of major breast milk carotenoids of healthy mothers. Eur. J. Nutr. 2003; 42: 133–141. doi: 10.1007/s00394-003-0403-9.
58. Bettler J, Zimmer JP, Kullen M. Serum lutein concentrations in healthy term infants fed human milk or infant formula with lutein. Eur. J. Nutr. 2010; 49 (1): 45–51.
59. Украинцев С.Е., Парамонова Н.С., Малеванная И.А. Грудное молоко: возможные механизмы формирования поведения и когнитивных функций ребенка. Вопросы современной педиатрии. 2018; 17 (5): 394–398. doi: 10.15690/vsp. v17i5.1956)
