Некоторые аспекты патофизиологии иммунитета недоношенного ребенка

Украинцев С.Е.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, Москва

Контактная информация:

Украинцев Сергей Евгеньевич – научный сотрудник отдела профилактической педиатрии ФГАУ «Национальный научнопрактический центр здоровья детей» Минздрава России, Москва

E-mail: doctorsergey@mail.ru

Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 2. С. 87–92

Статья поступила в редакцию 26.04.2018. Принята в печать: 14.05.2018.

В статье рассматриваются некоторые аспекты функционирования иммунной системы недоношенного ребенка, в частности кожных покровов, респираторной системы и желудочно-кишечного тракта. Отдельная часть статьи посвящена вопросам питания и формирования иммунного ответа, подчеркнута важная роль грудного молока в становлении и развитии иммунных функций.

Успехи современной неонатологии в выхаживании недоношенных детей привели к значимому снижению летальности среди детей, рожденных раньше срока. Сложности в выхаживании недоношенных детей связаны прежде всего с их морфофункциональной незрелостью, выражающейся в неприспособленности к существованию во внеутробных условиях. Высокая восприимчивость недоношенных детей к инфекционным агентам обусловливает высокую частоту инфекционных заболеваний и осложнений, которые протекают тяжело и могут закончиться неблагоприятным исходом. Незрелость иммунного ответа как одна из важнейших составляющих синдрома морфофункциональной незрелости лежит в основе высокой частоты и тяжелого течения инфекционных заболеваний недоношенных детей, а также неадекватного (по сравнению с доношенными младенцами) реагирования на неинфекционные агенты (чужеродные белки, инвазивные манипуляции). Понимание особенностей функционирования иммунного ответа недоношенных детей может стать важным звеном в стратегии их успешного выхаживания.

Становление иммунитета во внутриутробном периоде (онтогенез) проходит множество этапов и стадий, которые условно можно сравнить с формированием иммунитета у различных видов животных (филогенез). Так, иммунные функции на стадии зиготы ограничены автономной иммунной системой клетки, которая условно схожа с иммунной системой одноклеточных организмов в животном м ире (например, амебы). По мере усложнения строения развивающегося эмбриона усложняется и строение иммунной системы, отражающее появление специализированных тканей и клеток, необходимых для функционирования тех или иных звеньев иммунного ответа [1]. Подобное усложнение функций иммунной системы наблюдается и в животном мире – параллельно усложнению строения многоклеточных представителей животных. Стадии развития иммунной системы ребенка, развивающегося внутриутробно, не столько сменяют, сколько дополняют друг друга, и в результате к окончанию доношенной беременности организм ребенка обладает полным набором иммунных функций, необходимых для продолжения жизни во внеутробных условиях. Иммунную систему доношенного новорожденного часто описывают как «незрелую», хотя для ее характеристики, по-видимому, лучше подходит термин «наивная», поскольку для окончательного становления необходим целый ряд событий во внеутробной жизни, стимулирующих и окончательно формирующих ее эффективную работу.

Иммунный ответ недоношенных новорожденных можно с полным правом назвать незрелым. Эта незрелость затрагивает самые разные механизмы, принимающие участие в формировании иммунологической защиты. Общие закономерности функционирования иммунной системы недоношенного новорожденного были описаны в одном из предыдущих номеров журнала [2], в этой статье речь пойдет о некоторых деталях иммунной функции недоношенных детей.

Одной из важнейших функций кожных покровов является барьерная, благодаря которой ограничивается проникновение инфекционных агентов из окружающей среды. Защитная функция кожи зависит от гистологической зрелости, окончательное становление которой происходит и после рождения ребенка. По некоторым данным, у недоношенных новорожденных барьерная функция кожных покровов становится состоятельной лишь к 9-й неделе постнатальной жизни [3]. Усилить защитную функции кожи у новорожденного призвана сыровидная смазка – вещество, участвующее не только в процессах терморегуляции и обеспечивающее гидратацию кожи, но также богатое антимикробными протеинами. Формирование сыровидной смазки происходит в основном в III триместре беременности, который большинство недоношенных детей пропускают, в связи с чем кожные покровы у недоношенных детей, лишенные сыровидной смазки, могут относительно легко становиться входными воротами для инфекции. По некоторым данным, попытки улучшить состояние кожных покровов у недоношенного ребенка с помощью применения эмолентов могут приводить к неожиданным результатам в виде увеличения риска развития сепсиса [4]. Опубликованное в 2016 г. заключение Cochrane, хоть и не подтверждает наличие такого риска, не подтверждает и положительного эффекта от применения эмолентов для кожи у недоношенных детей в отношении снижения риска инфекционных осложнений и летальности [5]. Такие результаты исследований объяснимы с учетом особенностей функционирования иммунной системы кожных покровов. Как и иммунный ответ недоношенного ребенка в целом, она отличается провоспалительной направленностью, что отражается в относительно более высокой экспрессии таких маркеров воспаления, как кортизол, интерлейкины-6, -8, а также инволюкрина – белка, концентрация которого в коже возрастает на фоне воспалительных заболеваний [6].

Защитные функции респираторного тракта у недоношенных детей развиты не полностью: снижена эффективность мукоцилиарного клиренса, уменьшено количество клеток, продуцирующих антимикробные субстанции (табл. 1), что увеличивает риск формирования инфекционных осложнений со стороны нижних дыхательных путей.

Таблица 1. Активность компонентов врожденного иммунитета у недоношенных детей по сравнению со взрослыми [7]

Общие закономерности иммунного реагирования недоношенного ребенка отражаются и в респираторной системе: начавшееся воспаление может быстро принимать неконтролируемое течение, особенно в условиях сниженной активности противовоспалительного звена, в частности, сниженной способности к продукции интерлейкина-10. В этих условиях начавшийся в легких инфекционный процесс может приводить к формированию хронического воспаления и хронической патологии легких в дальнейшем [8].

Помимо функции переваривания и всасывания нутриентов, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) выполняет функции механического барьера и иммунологическую. Особенности функционирования ЖКТ недоношенного ребенка (сниженная кислотность желудочного сока, замедленная и нескоординированная перистальтика, повышенная проницаемость эпителиального барьера при одновременном снижении количества и функциональной активности клеток Панета, синтезирующих антимикробные вещества [9]) предрасполагают к избыточному росту патогенов в ЖКТ и их проникновению в системный кровоток. В норме на уровне иммунной системы ЖКТ в ответ на поступление бактериальных антигенов или пищевых аллергенов происходит процесс формирования иммунологической толерантности. Основными этапами этого сложного и не до конца расшифрованного процесса являются сэмплинг содержимого просвета кишки (бактерий, пептидов) с помощью дендритных клеток (а также других механизмов, включающих энтероциты и М-клетки), транспортировка антигена в мезентериальный лимфатический узел с последующей генерацией Т-регуляторных клеток, формирующих иммунологическую толерантность и отсутствие выраженной воспалительной реакции. У недоношенных детей все основные звенья формирования иммунологической толерантности являются незрелыми, что резко снижает шансы на ее успешное становление и увеличивает риски развития тяжелых инфекционных осложнений. Так, проницаемость кишечного барьера у недоношенных детей в первые дни и недели жизни очень высока, количество дендритных клеток и их функциональная активность снижены, а концентрация некоторых сигнальных молекул, запускающих каскад реакций в сторону генерации Т-регуляторных клеток (в частности, ретинола и его производной – ретиноевой кислоты), снижена. Важной составляющей формирования иммунологической толерантности ЖКТ является состав кишечной микробиоты. У недоношенных (особенно глубоконедоношенных) детей состав кишечной микробиоты нарушен изначально, и эти нарушения зачастую поддерживаются и углубляются в связи с пребыванием ребенка в отделении интенсивной терапии, применением антибактериальных препаратов, отсутствием грудного молока в его рационе. Такие нарушения в составе кишечной микробиоты не только не способствуют поддержанию иммунологического баланса, они предрасполагают к формированию у недоношенного ребенка тяжелых инфекционных осложнений, включая некротический энтероколит (НЭК) [10].

Еще одной особенностью иммунной системы ЖКТ ребенка является экспрессия толл-подобных рецепторов, которые участвуют в распознавании антигенов бактерий, вирусов и грибов, вызывая в дальнейшем каскад иммунологических реакций. Из 10 различных толл-подобных рецепторов, описанных у человека, в аспекте данного обсуждения особый интерес представляют 2 их разновидности: толлподобные рецепторы 4-го и 9-го типов. Первые принимают участие в распознавании липополисахаридов грамотрицательных бактерий, инициируя воспалительный ответ, толлподобные рецепторы 9-го типа распознают ДНК вирусов и бактерий. Для толл-подобных рецепторов 4-го типа описана способность в результате своей активации вызывать усиленный апоптоз эпителиоцитов слизистой оболочки кишки, что приводит к нарушению целостности кишечного барьера, а также снижение пролиферации и миграции созревающих эпителиоцитов [11, 12]. Несмотря на то что толл-подобные рецепторы 9-го типа также участвуют в генерации воспаления, для них описана способность уменьшать избыточный воспалительный ответ [13]. Таким образом, избыточность воспаления в кишке может до определенного уровня регулироваться сбалансированной активностью толл-подобных рецепторов 4-го и 9-го типов. В процессе эмбрионального развития экспрессия этих 2 типов рецепторов претерпевает изменения, которые характеризуются как реципрокные взаимоотношения: по мере увеличения срока гестации увеличивается активность толл-подобных рецепторов 4-го типа при параллельном уменьшении активности рецепторов 9-го типа.

Все меняется к моменту окончания доношенной беременности – активность рецепторов 4-го типа падает, а толл-подобных рецепторов 9-го типа возрастает [14]. Недоношенные дети рождаются в тот период, когда активность толл-подобных рецепторов 4-го типа еще высока, а толл-подобные рецепторы 9-го типа еще недостаточно активны, для того чтобы компенсировать избыточность воспаления. Это может служить одним из пусковых механизмов выраженного провоспалительного ответа в кишке в ответ на контакт рецепторов с патогенными бактериями. Косвенно роль толл-подобных рецепторов 4-го типа в генезе НЭК подтверждена в исследованиях на лабораторных животных: мыши, генетически не способные к экспрессии толлподобных рецепторов 4-го типа, не формировали клиническую картину экспериментально индуцированного НЭК, в отличие от мышей, в кишечнике которых толл-подобные рецепторы 4-го типа присутствовали [15]. В то же время существуют исследования, подтверждающие протективную роль толл-подобных рецепторов 9-го типа в развитии воспаления [13].

Вышеописанные особенности иммунного реагирования недоношенного ребенка нашли свое подтверждение в клинических исследованиях детей с НЭК в виде выраженного увеличения концентрации провоспалительных цитокинов – прежде всего интерлейкина-6 [16], а также в виде относительной недостаточности таких противовоспалительных факторов, как трансформирующий фактор роста β и число Т-регуляторных клеток. Концентрацию трансформирующего фактора роста β некоторые авторы предлагают использовать как предиктор развития НЭК – снижение концентрации этого фактора в крови < 1380 пг/мл положительно коррелировало с развитием НЭК у 62% детей. В генезе спонтанной интестинальной перфорации (СИП) в сравнении с НЭК воспаление, по-видимому, не является ведущим компонентом, поскольку увеличение уровня большинства провоспалительных цитокинов у детей с СИП значимо ниже в сравнении с изменением концентрации этих цитокинов у детей с НЭК (табл. 2).

Таблица 2. Средние уровни концентрации некоторых цитокинов у недоношенных детей со спонтанной интестинальной перфорацией (СИП) и некротизирующим энтероколитом (НЭК) (адаптировано из [17])

С современных позиций НЭК может рассматриваться как неконтролируемый воспалительный процесс, вызывающий повреждение кишки, что, в свою очередь, поддерживает и усиливает воспаление, формируя своеобразный порочный круг [18]. Триггеры этого воспаления окончательно не установлены, ведущая роль отводится патогенным бактериям, особенно продуцирующим липополисахариды грамотрицательным микробам. Еще одним пусковым механизмом выраженного воспаления в кишечнике недоношенного ребенка могут быть чужеродные белки, прежде всего белки коровьего молока. Неспецифичность воспалительного ответа у недоношенного ребенка может приводить к формированию в такой ситуации клинической картины, чрезвычайно схожей с картиной НЭК [19, 20], хотя в основе ее развития лежит аллергия к белкам коровьего молока, что требует замены режима вскармливания с назначением смесей на основе аминокислот. Для предупреждения развития такого состояния в случае недостатка или отсутствия грудного молока в питании недоношенных детей целесообразно использовать смеси на основе частично гидролизованного белка, обладающие сниженным аллергизирующим потенциалом.

Множественные преимущества грудного молока приобретают особое значение для недоношенного ребенка. Ростовые факторы способствуют созреванию барьерной функции кишечника, а многочисленные иммунологические компоненты помогают «оркестрировать» иммунный ответ недоношенного ребенка, поддерживая его в сбалансированном состоянии (табл. 3).

Таблица 3. Защитные факторы грудного молока (адаптировано из [21])

Защитная функция грудного молока выражается в клинических эффектах в виде снижения риска развития бронхолегочной дисплазии, ретинопатии недоношенных, аллергии, а также НЭК [22, 23]. Эти данные еще раз подтверждают необходимость назначения недоношенному ребенку молозива с первых минут жизни, а в дальнейшем принятия максимальных усилий для сохранения грудного вскармливания. Существенную помощь в этом оказывают фортификаторы грудного молока, особенно содержащие дополнительное количество длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот.

Современные детские молочные смеси для недоношенных детей не содержат в своем составе такого набора иммунологических компонентов. Тем не менее выбор режима питания недоношенного ребенка на искусственном вскармливании может оказывать влияние на иммунологические параметры: в частности назначение смесей на основе частично гидролизованного белка может, как обсуждалось выше, снизить риски развития аллергического воспаления.

Закономерности функционирования иммунной системы недоношенного ребенка до конца не изучены. Тем не менее имеющиеся научные данные позволяют получить представление о малоспецифичной провоспалительной направленности иммунного ответа недоношенного ребенка, относительной недостаточности компенсаторного противовоспалительного ответа. Незрелость и сниженная активность врожденных защитных факторов не только увеличивают восприимчивость недоношенного ребенка к инфекционным осложнениям, но и предрасполагают к их тяжелому течению. Понимание некоторых закономерностей функционирования иммунного ответа у недоношенных детей может помочь в выборе оптимальной стратегии и тактики их лечения и выхаживания.

Конфликт интересов: Украинцев С.Е. является сотрудником ООО «Нестле Россия».