С.Е. Украинцев, Д.Ю. Овсянников

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

ООО «Нестле – Россия», г. Москва, РФ

Контактная информация:

Украинцев Сергей Евгеньевич – асс. каф. педиатрии Медицинского института Российского Университета Дружбы Народов, Медицинский директор ООО «Нестле Россия»

Адрес: Россия, 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6
Тел.: (917) 502-31-95
e-mail: doctorsergey@mail.ru

Статья поступила: 12.10.21г, принята к печати: 24.01.22г.

В статье рассматриваются некоторые механизмы, лежащие в основе долгосрочных негативных последствий младенческих колик (МК) для здоровья ребенка. Особое внимание уделено влиянию нарушений состава кишечной микробиоты, лежащих в основе формирования МК, на функционирование энтеральной и центральной нервной системы. Приводятся данные о возможности эффективной профилактики МК, способной увеличить шансы ребенка на здоровое будущее.

Слово «обучение» чаще всего ассоциируется с высшей нервной деятельностью, поскольку способность к обучению прочно связана в нашем представлении с участием в этом процессе головного мозга. На самом деле в природе существуют примеры обучения даже среди представителей растительного мира; более того, эта тема становится предметом серьезных научных исследований и публикаций – таких, например, как книга «Память и обучение у растений», изданная недавно признанным и авторитетным научным издательством Springer [1]. В животном мире тоже немало примеров осознанного поведения существ, не обладающих не только головным мозгом, но и имеющих достаточно примитивное в сравнении с человеком строение нервной системы. Давно известна способность рабочих представителей общественных медоносных пчел, нашедших перспективный с точки зрения сбора нектара участок цветущих растений, «рассказывать» о том, как к нему добраться, включая направление и расстояние, остальным пчелам в улье с помощью сложно организованного танца, что предполагает необходимость «запоминания» пчелой маршрута, по которому она вернулась в улей [2]. Еще одним впечатляющим примером могут служить медузы – существа, почти полностью состоящие из воды. Воды в них настолько много, что многие виды медуз в воде выглядят совершенно прозрачными, включая медузу «морская оса» (вероятно, самое ядовитое животное на планете) размером всего 2–2,5 см, способную лишить жизни взрослого человека. Несмотря на то что содержание воды в организме этой медузы составляет 96–98%, в ее прозрачном теле имеются нервные образования: несколько сложных органов зрения, в которых есть и линза (аналог хрусталика человека), и слой светочувствительных клеток (аналог сетчатки). С помощью этих глаз «морская оса» не только видит потенциальную жертву – мелкую рыбу, но и активно преследует ее, что требует целенаправленных (осознанных?) изменений направления ее движения. Все эти сложные процессы координируются всего лишь циркулярной сетью нервных волокон, образующих подобие нервных ганглиев по краю колокола медузы [3–5]. До сих пор не установлено, где и каким образом в организме медузы происходят анализ и процессинг зрительных стимулов, которые затем трансформируются в способность принимать решение о направлении и скорости передвижения, но очевидно, что ее перемещение происходит целенаправленно, возможно, основываясь на полученном ранее опыте.

Нервная система человека устроена и организована гораздо сложнее, и это справедливо не только в отношении головного и спинного мозга, но и в отношении энтеральной нервной системы (ЭНС), которую иногда называют вторым мозгом. ЭНС, самый крупный и сложно организованный отдел периферической нервной системы в организме человека, представлена двумя основными сплетениями: подслизистым и межмышечным, называемыми также сплетениями Мейснера и Ауэрбаха, по именам ученых, впервые их описавших. Эти два сплетения сопровождают желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека почти на всем его протяжении и регулируют практически все аспекты его функционирования: от перистальтики до синтеза гормонов, выделения ферментов и формирования иммунологического статуса ЖКТ [6]. Клеточный состав ЭНС представлен более чем 200 типами нейронов, окруженных клетками глии, называемых энтероглиальными. Несмотря на то что ЭНС и головной мозг организованы очень по-разному (компактная структура головного мозга и широкая сеть нервных сплетений ЭНС), между ними есть много важных сходств. Практически все нейромедиаторы, описанные в головном мозге, присутствуют и в ЭНС [7], а энтероглиальные клетки в ЭНС морфологически наиболее близки к глиальным клеткам мозга в сравнении с глиальными клетками других участков нервной системы в организме человека.

Функционирование ЭНС во многом зависит от состава кишечной микробиоты (КМБ), более того, без КМБ нормальное функционирование ЭНС выглядит невозможным: на моделях стерильных животных было продемонстрировано, что в условиях стерильного кишечника ЭНС отличается анатомической и функциональной незрелостью [8]. Нарушения состава КМБ в младенчестве могут приводить к различным неблагоприятным последствиям для ребенка. Одним из таких последствий большинство современных исследователей считают младенческие колики (МК). Нарушения состава КМБ у детей с МК последовательно регистрировали в различных исследованиях [9–11], при этом зачастую возникал вопрос о первичности нарушений микробного состава кишечника в отношении развития симптомов МК. Опубликованные в 2020 г. результаты исследования подтвердили первичность нарушений состава КМБ по отношению к развитию МК [12]. Авторы исследования установили, что уже в меконии новорожденных, впоследствии развивших клиническую картину МК, наблюдалось значительное снижение относительного содержания лактобацилл (ЛБ) в сравнении с новорожденными, у которых колики в последующие месяцы жизни не регистрировались.

Изменения состава КМБ могут оказывать прямое влияние на нейрональную активность ЭНС, и в этом процессе могут играть роль разные факторы: изменение спектра и концентрации нейротрансмиттеров, короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), провоспалительных цитокинов, продуцируемых разными микробами. Способность нейронов «обучаться», то есть изменять синаптическую плотность и активность под влиянием внешних стимулов, описана в научной литературе и подтверждена в исследованиях на модели лабораторных животных. Так, изменения концентрации триптофана могут приводить к активации ранее «молчащих» синапсов моторных нейронов, а также к образованию новых синаптических связей [13]. Воспаление, сопровождающее нарушения состава КМБ, – это стимул, способствующий увеличению активности в ЭНС моторных нейронов, регулирующих моторную активность ЖКТ [14]. Формирующиеся изменения синаптической активности могут закрепляться и сохраняться даже после купирования воспаления. Вероятно, чем более выражено воспаление и чем дольше оно сохраняется, тем более выраженными и стойкими будут изменения синаптической активности. Такую реакцию нейронов на внешние стимулы можно отнести именно к обучению – феномену, когда изменения, вызванные действием внешних факторов, сохраняются и после прекращения действия этих факторов [15].

Способность нейронов к обучению впервые была сформулирована еще в 1948 г. [16]. Согласно этой концепции, когда аксон нейрона А достаточно близок, чтобы передать возбуждение на нейрон Б, и осуществляет это возбуждение повторно или постоянно, формируются изменения метаболизма и роста в обоих нейронах так, что эффективность нейрона А в передаче возбуждения нейрону Б возрастает. Таким образом, достаточные по силе и длительности стимулы не только изменяют активность нейронов, но и могут способствовать сохранению этих изменений.

МК сопровождаются повышением уровня воспаления в кишке, эти данные подтверждены в исследованиях российских и европейских исследователей [17]. Изменение активности моторных нейронов у младенцев с коликами касается не только толстой кишки. Так, в исследовании ученых из Новой Зеландии было установлено, что дети с МК отличаются значимыми изменениями параметров моторной активности желудка, которая измерялась с помощью оптимизированной методики электрогастрографии, при этом изменения регистрировались и в межприступном периоде, когда симптомы МК отсутствовали [18]. Таким образом, воспаление, сопровождающее симптомы МК, может оказывать негативное «обучающее» влияние на работу моторных нейронов ЭНС, увеличивая их активность. Эти изменения могут быть механизмом формирования болевых ощущений как минимум у части детей с коликами за счет спазма гладкой мускулатуры кишки, а с другой – становиться основой для возможного формирования функциональных расстройств пищеварения (ФРП) в более старшем возрасте. В научной литературе накоплено множество данных, свидетельствующих о том, что младенцы с коликами находятся в группе повышенного риска формирования в более старшем возрасте таких вариантов ФРП, как функциональные абдоминальные боли, синдром раздраженного кишечника, функциональная диарея. В работе итальянских ученых было установлено, что к возрасту 10 лет у детей, страдавших в младенчестве от кишечных колик, рецидивирующие абдоминальные боли регистрировались в 8 раз чаще по сравнению с детьми, у которых колик в анамнезе не было [19]. Исследователи из Финляндии продемонстрировали, что среди детей, имевших симптомы МК в первые месяцы жизни, к возрасту 13 лет ФРП регистрировались в 28% случаев, в то время как среди детей этой же возрастной группы, но без колик в анамнезе ФРП были выявлены лишь у 6% [20]. Учитывая эти данные, понятно, что эффективная профилактика МК по сути является и профилактикой формирования ФРП в более старшем возрасте. Достижение этой цели возможно путем обеспечения в первые месяцы жизни ребенка адекватных стимулов для развивающейся ЭНС, которые исключали бы варианты ее неправильного «обучения» и программирования.

Обсуждение влияния КМБ на работу ЭНС невозможно без установления ее роли и в функционировании центральной нервной системы (ЦНС). Способность микробов, населяющих ЖКТ, оказывать влияние на функционирование головного мозга предполагалась еще в начале прошлого века – в 1910 г. были опубликованы результаты исследования, подтверждавшие положительный эффект от лечения «меланхолии» с помощью кисломолочных бацилл [21]. Одним из основных путей, посредством которых КМБ коммуницирует с мозгом и ЦНС, является блуждающий нерв – самый длинный из всех черепномозговых нервов. Волокна блуждающего нерва не контактируют напрямую с КМБ, однако в них открыто большое количество рецепторов, способных реагировать на триптофан, бактериальные антигены (толл-подобные рецепторы 4-го типа), свободные жирные кислоты [22]. Поскольку многие из этих веществ являются продуктами жизнедеятельности КМБ, ее состав будет оказывать влияние на спектр и характер сигналов, воспринимаемых волокнами блуждающего нерва и передаваемых далее в восходящем направлении, в головной мозг. Сложно разграничить роль микробиоты и блуждающего нерва в передаче сигналов в мозг, поскольку, с одной стороны, ваготомия приводит к прекращению позитивного влияния отдельных представителей КМБ на функционирование головного мозга [23], но с другой – неблагоприятные изменения состава КМБ у мышей уже после перенесенной ваготомии приводили к формированию тревожного типа поведения [24]. Таким образом, очевидно, что существуют механизмы коммуникации между КМБ и мозгом помимо блуждающего нерва, вероятно, через системный кровоток, в который неизбежно проникают продукты метаболизма бактерий, населяющих ЖКТ, включая такие важные регуляторы работы ЦНС, как гамма-аминомасляная кислота, серотонин, допамин, норадреналин [25]. Кроме того, на культуре нейробластов крыс было продемонстрировано, что короткоцепочечные жирные кислоты, продуцируемые кишечными бактериями, способны оказывать влияние на процессы синтеза нейротрансмиттеров непосредственно в ЦНС [26].

ЭНС, будучи одним из звеньев в коммуникационной системе «кишечник – мозг», характеризуется несколькими уровнями контроля. Первый уровень представлен в сплетениях самой ЭНС, второй – в превертебральных ганглиях, третий расположен в проводящих путях самого спинного мозга, а четвертый находится в головном мозге, где волокна блуждающего нерва приходят в ядро солитарного тракта, которое, в свою очередь, связано с таламусом и лимбической системой [27]. И таламус, и другие образования лимбической системы ответственны, в том числе, и за формирование эмоций (как позитивных, так и негативных), способности к концентрации внимания, циклов сна-бодрствования, эмпатии, особенностей поведения. Эти анатомические особенности коммуникации в оси «КМБ – головной мозг» могут стать объяснением тому, почему у детей с МК в более старшем возрасте увеличен риск развития нарушений со стороны эмоциональной сферы, сна, школьной успеваемости. В 2020 г. был опубликован обзор литературы, целью которого была попытка систематизировать негативные долгосрочные последствия МК у детей. В ходе анализа авторы систематизировали описанные в различных исследованиях эффекты в две возрастные группы: до 5 лет и старше 6 лет. В возрастной группе до 5 лет МК в анамнезе ассоциировались с увеличением частоты формирования агрессивного типа поведения, сложностей с социализацией, нарушениями сна. В группе детей старше 6 лет, страдавших от МК в первые месяцы жизни, чаще регистрировались проблемы со стороны эмоциональной сферы, гиперактивность (с или без сопутствующего дефицита внимания), склонность к агрессивным вариантам поведения, сложности с социализацией, снижение успеваемости [28]. Такие, на первый взгляд, неожиданные последствия МК становятся логичными, учитывая упомянутые выше связи между ЖКТ и областями мозга, ответственными за формирование эмоций и особенностей поведения. Таким образом, МК, в основе которых лежат нарушения состава КМБ, могут формировать целый спектр сигналов, которые на уровне ЦНС оказывают «обучающее» воздействие, которое может стать основой для формирования негативных последствий для ребенка в будущем.

Учитывая важнейшую роль КМБ в развитии и функционировании как энтеральной, так и центральной нервной системы, а также упомянутые выше доказательства роли нарушений состава КМБ в генезе МК, исследования последних лет в поисках эффективного средства для профилактики и купирования МК фокусировались именно в области возможности модуляции состава КМБ, в частности эффективных пробиотиков. Исследованию эффективности разных методов коррекции МК был посвящен один из крупнейших научных обзоров, опубликованный в 2017 г. По итогам анализа результатов 32 рандомизированных контролируемых исследований, проведенных с 1960 по 2015 гг., было установлено, что применение Lactobacillus Rеuteri DSM 17938 является самым эффективным средством коррекции МК и значительно превосходит все остальные способы, использовавшиеся для облегчения этого состояния у младенцев [29]. Эффективность L. Reuteri DSM 17938 в коррекции МК была подтверждена в систематических обзорах и метаанализах, проведенных в 2015, 2017, 2018, 2020, 2021 гг. [30–33]. Доказана и профилактическая эффективность L. Reuteri DSM 17938 в отношении наиболее распространенных вариантов ФРП у детей первых месяцев жизни – МК, функциональных срыгиваний и запоров [34]. Показано, что L. Reuteri обладает многочисленными положительными эффектами в отношении здоровья человека, среди которых улучшение состава КМБ, ингибирование патогенных бактерий, положительное влияние на течение инфекционных поражений ЖКТ, уменьшение симптомов антибиотик-ассоциированной диареи, улучшение симптоматики синдрома раздраженного кишечника (СРК), улучшение успешности эрадикационной терапии Helicobacter pylori, предупреждение и коррекция МК, а также функциональных срыгиваний и запоров. Особо стоит отметить способность L. Reuteri способствовать нормализации порога болевой чувствительности и активности моторных нейронов ЖКТ. Преимущества L. Reuteri в отношении здоровья человека прекрасно суммированы в одном из наиболее полных обзоров [35].

Благодаря наличию разных форм выпуска, в том числе в каплях, L. Reuteri DSM 17938 можно использовать для профилактики МК у детей, находящихся на естественном вскармливании, что позволяет сохранить для ребенка наиболее оптимальный вид вскармливания молоком своей матери. Для детей, находящихся на смешанном или искусственном вскармливании, L. Rеuteri DSM 17938 включена в состав смеси Nestogen® (Nestle, Россия). В ходе клинического исследования подтверждена эффективность данной смеси в снижении риска развития ФРП у детей, нормализации состава КМБ, уменьшении уровня воспаления в кишке [36]. В настоящее время состав смеси Nestogen улучшен – в дополнение к L. Reuteri DSM 17938 в него включен комплекс компонентов, важных для развития нервной системы: молочный жир, лютеин, нуклеотиды и докозагексаеновая жирная кислота (DHA). Таким образом, применение детской молочной смеси Nestogen с L. Reuteri у детей на смешанном или искусственном вскармливании – это эффективная профилактика ФРП, которая вносит существенный вклад в снижение рисков неоптимального «обучения» нервной системы ребенка.

Первые месяцы и годы жизни ребенка – это период максимальных возможностей в формировании основ здоровья на всю оставшуюся жизнь. Ни на одном другом этапе жизни человека нет периода с такой пластичностью процессов программирования здоровья, на которые можно влиять, снижая риски возникновения проблем со здоровьем в более старшем возрасте. МК являются примером состояния, которое может оставлять долгосрочные отрицательные последствия в отношении здоровья ребенка, негативно влияя на становление и программирование функционирования ЭНС и ЦНС. Понимание механизмов взаимодействия и взаимного влияния КМБ, ЭНС и ЦНС в совокупности с эффективной профилактикой МК может внести существенный вклад в программирование здорового будущего для ребенка, начиная с первых месяцев жизни.

Вклад авторов: все авторы в равной степени внесли свой вклад в рукопись, рассмотрели ее окончательный вариант и дали согласие на публикацию.

Финансирование: статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Нестле Россия». Россия».

Конфликт интересов: Украинцев С.Е. – сотрудник ООО «Нестле Россия».

Примечание издателя: «Педиатрия» остается нейтральным в отношении юрисдикционных претензий на опубликованные материалы и институциональных принадлежностей.