К.Д.Ермоленко

Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства России, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Острые кишечные инфекции (ОКИ) остаются одной из актуальных проблем здравоохранения, нанося огромный экономический и социальный ущерб в нашей стране и во всем мире. Ведущими патогенетическими синдромами при ОКИ являются обезвоживание, нарушение качественного и количественного состава микробиоценоза кишечника, нарушение барьерных свойств слизистой оболочки кишки и дисфункция апикальных ферментов энтероцитов. В статье представлены подходы к выбору оптимальной тактики патогенетической терапии, оценке степени тяжести ОКИ и выраженности дегидратации, показана роль пробиотиков в терапевтической тактике и критерии выбора штаммов. Показано, что наиболее целесообразны в терапии синдрома дегидратации у детей является использование гипоосмолярных растворов. Комплексная патогенетическая терапия ОКИ у детей должна быть направлена на коррекцию обезвоживания и дестабилизации системы микробиоценоза, на ускорение восстановления функционирования апикальных ферментов энтероцитов, а также на оптимизацию протективных свойств муцинового слоя слизистой оболочки кишки. Наиболее оправданным в терапии синдрома дегидратации у детей является использование гипоосмолярных растворов. Одновременно с регидратацией для повышения эффективности ее проведения возможно применение энтеросорбентов и продуктов диетического питания. Пробиотическая терапия должна начинаться в наиболее ранние сроки заболевания и включать в себя рекомендованные международным сообществом штаммы пробиотиков, среди которых Lacticaseibacillus rhamnosus GG является одним из наиболее изученных и безопасных и может с успехом применяться как для купирования симптомов ОКИ, так и для профилактики их осложнений.

Ключевые слова: острые кишечные инфекции, дегидратация, пробиотики, диарея, Lacticaseibacillus rhamnosus GG

Для цитирования: Ермоленко К.Д. Возможности патогенетической терапии острых кишечных инфекций у детей. Вопросы практической педиатрии. 2022; 17(4): 110–116. DOI: 10.20953/1817-7646-2022-4-110-116

Контактная информация:

Ермоленко Константин Дмитриевич, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела кишечных инфекций Детского научно-клинического центра инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства России

Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 9

Тел.: (812) 346-2192, E-mail: ermolenko.kd@yandex.ru

Статья поступила 11.08.2022 г., принята к печати 28.09.2022 г.

Острые кишечные инфекции (ОКИ) являются одной из актуальных проблем здравоохранения [1], нанося огромный экономический и социальный ущерб в нашей стране и во всем мире [2, 3]. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в вопросе поддержания низкого уровня смертности от ОКИ, заболеваемость у детей находится на стабильно высоком уровне [4, 5]. Значительной остается доля тяжелых форм ОКИ, наиболее часто встречающихся у детей младшей возрастной группы [6]. Отдельного внимания заслуживает возрастающее количество сообщений о частом формировании постинфекционных гастроэнте рологических заболеваний у детей после перенесенных ОКИ [7, 8].

Ключевым фактором, определяющим благоприятных исход ОКИ, безусловно, является своевременно начатое рациональное лечение и, в частности, его ключевой аспект — назначение средств патогенетической терапии. Под патогенетической терапией наиболее часто понимают комплекс мер, направленных на прерывание цепи причинно-следственных отношений между различными структурными, мета болическими и функциональными нарушениями, возникающими в организме вследствие воздействия главного этиологического фактора, путем устранения основного звена патогенеза [9]. Как результат, устранение ключевых нарушений, достигаемое применением средств патогенетической терапии ОКИ, определяет значительное улучшение состояния и выздоровление человека.

Ведущими патогенетическими звеньями при ОКИ являются:

1) дегидратация;

2) нарушение качественного и количественного состава микробиоценоза кишечника;

3) нарушение барьерных свойств слизистой оболочки кишки;

4) дисфункция апикальных ферментов энтероцитов;

5) дисрегуляция моторики гладкомышечных клеток кишки.

Патогенетическая терапия должна быть направлена на коррекцию данных изменений. Проведенные ранее исследования показывают, что отсрочка начала проводимой терапии приводит к значительному повышению риска тяжелого течения ОКИ [9]. Несмотря на значительный арсенал лекарственных средств, доступных для применения в нашей стране, выбор оптимальных схем терапии сложен и часто реализуется с ошибками, замедляющими выздоровление и усугубляющими прогноз течения заболевания [10]. По-прежнему актуальным остается стереотип приоритетного назначения антибактериальных препаратов при большинстве нозологических форм инфекционных диарей, ошибочно рассматривающийся рядом специалистов как «основа лечения» ОКИ. Все это свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения вопросов патогенетической терапии ОКИ у детей.

Цель данного исследования — анализ эффективности применения средств патогенетической терапии острых кишечных инфекций у детей.

Проведен анализ публикаций в системах PubMed, EMBASE и Web of Science в период с декабря 2012 г. по июнь 2022 г., освещающих исследования, документирующие клиническое применение средств патогенетической терапии при ОКИ. Использованы следующие поисковые термины: «терапия», «регидратация», «пробиотики», «острый гастроэнтерит», «диарея», «патогенетическая терапия», «колит» — без каких-либо языковых ограничений. Основным источником сведений служили полнотекстовые научные публикации. Дополнительные источники определялись на основании анализа списка литературы включенных работ.

В качестве основных направлений терапии ОКИ Все мирная организация здравоохранения (ВОЗ) выделяет три ключевые цели:

1) устранение и профилактика обезвоживания;

2) профилактика нарушений питания;

3) снижение длительности и тяжести заболевания, профилактика рецидивов [11].

Достижение этих целей должно осуществляться в приоритетном порядке, способствуя быстрому купированию симптомов ОКИ у 90–95% пациентов [12]. Одним из наиболее действенных инструментов, направленных на достижение этих целей, безусловно, являются средства патогенетической терапии.

Синдром дегидратации является ведущим патогенетическим синдромом при ОКИ у детей, играющим определяющую роль в тяжести заболевания и угрожающим развитием неблагоприятного исхода. В зависимости от преобладания потери воды или электролитов дегидратацию подразделяют на гипертоническую, гипотоническую и изотоническую.

Гипертоническая дегидратация возникает на фоне потери преимущественно воды, которая вследствие повышения концентрации натрия в плазме перемещается в кровеносное русло. Потери происходят в основном с диареей. В результате возникает внутриклеточное обезвоживание, которое клинически проявляется неутолимой жаждой, афонией, «плачем без слез».

Гипотоническая дегидратация возникает при значительной потере электролитов (натрия, калия), наблюдается в случае преобладания рвоты над диареей. Потеря солей приводит к снижению осмолярности плазмы и перемещению жидкости из сосудистого русла в клетки (внутриклеточный отек). Данная форма дегидратации характеризуется умеренной жаждой и умеренными признаками дегидратации. Изотоническая (нормотоническая) дегидратация считается наиболее распространенной и сопровождается одновременной потерей жидкости и солей и протекает без выраженных изменений уровня электролитов в биохимическом анализе крови.

Развитие синдрома дегидратации требует от врача принятия незамедлительных мер по возмещению потерь жидкости, солей и увеличению буферной емкости крови. Поэтому особую значимость для практического здравоохранения приобретают оперативность и правильность оценки степени дегидратации у ребенка, больного ОКИ [1]. Наиболее физиологичной и менее травматичной для ребенка терапевтической тактикой в педиатрической практике является применение для оральной регидратации гипоосмолярных растворов (табл. 1) в как можно более ранние сроки от момента заболевания ребенка.

Обезвоживание организма на фоне острой диареи любой этиологии и в любом возрасте, за исключением ее тяжелых форм, может быть купировано методом пероральной регидратации. Выбор растворов для регидратации по-прежнему представляет определенные сложности, являясь одновременно наиболее частой причиной ошибок терапии ОКИ. Принципиальным недостатком нормосмолярных и гиперосмолярных формул для оральной регидратации является их потенциальная опасность при определенных типах дегидратации, а также сохранение значительных потерь жидкости с каловыми массами и рвотой, что, в свою очередь, может приводить к дальнейшим нарушениям уровня натрия в крови, прогрессированию дизэлектролитных нарушений и отеку головного мозга.

Раствор ВОЗ для профилактики и лечения синдрома деги дратации (содержание натрия — 90 ммоль/л, осмолярность — 331 мОсм/л) способен купировать метаболический ацидоз, уменьшает интоксикацию независимо от возраста пациента, но также далек от оптимального, особенно при использовании в амбулаторных условиях. Главным недостатком регидратационного раствора ВОЗ является отсутствие положительного влияния на диарейный синдром. Исходя из электролитного состава, раствор ВОЗ нацелен главным образом на купирование дегидратации при холере (соледефицитный тип дегидратации), при которой потеря натрия значительно выше, чем при диарейном синдроме, возникающем при большинстве бактериальных и вирусных ОКИ в развитых странах Европы.

В 2001 г. Seokyung Hahn на основании анализа 15 клинических исследований показал, что применение растворов для оральной регидратации со сниженной осмолярностью оптимизирует всасывание воды и электролитов в кишечнике в большей степени, чем использование гиперосмолярных растворов, и является безопасным [14]. Применение гипоосмолярных растворов улучшает усвоение воды и электролитов при всех типах дегидратации и позволяет избежать инфу зионной терапии, а также кардинально снизить риски наиболее тяжелых осложнений дегидратационного синдрома (межклеточного отека головного мозга и преренальной почечной недостаточности). Стоит также признать, что, несмотря на неэффективность, на рынке лекарственных препаратов сохраняются средства для оральной регидратации, не соответствующие требованиям ни ВОЗ, ни ESPGHAN.

Применение гипоосмолярных формул входит в рекомендации международного уровня и основывается на многочисленных исследованиях, подтверждающих их безопасность и эффективность у детей всех возрастов [15, 16]. Оральная регидратация вне зависимости от возраста пациента проводится в несколько этапов, дробно и с постепенным введением растворов.

Пероральная регидратация проводится в два этапа.

Этап I — в первые 6 ч заболевания ликвидируют водносолевой дефицит. При синдроме дегидратации 1-й степени количество жидкости для первичной регидратации на этом этапе составляет 40–50 мл/кг массы тела, при синдроме дегидратации 2-й степени — 80–90 мл/кг массы тела.

Этап II —проводят поддерживающую терапию с учетом суточной потребности ребенка в жидкости и солях, а также их потерь. За каждый последующий шестичасовой отрезок времени ребенок должен выпить столько раствора, сколько потерял жидкости с испражнениями и рвотными массами за предыдущие 6 ч. Этот этап регидратации продолжается до прекращения диареи. Ориентировочный объем раствора для поддерживающей регидратации — от 80 до 100 мл/кг массы тела в сутки (при массе не более 25 кг).

Динамическая оценка эффективности пероральной регидратации основана на оценке уменьшения объема потерь жидкости, купирования клинических признаков обезвоживания, нормализации диуреза и улучшения общего состояния ребенка.

В практическом плане удобным инструментом для объективной оценки тяжести обезвоживания и эффективности регидратационных мероприятий является шкала CDS (табл. 2).

Объем вводимой при пероральной регидратации жидкости определяется на основании массы тела пациента и выра женности дегидратации (табл. 3).

Проведение оральной регидратации наиболее целесообразно с использованием готовых форм растворов, что позволяет избежать ошибок в процессе приготовления растворов и обеспечить быстрое приготовление растворов в конкретной клинической ситуации [16].

В ряде случаев проведение оральной регидратации не может рассматриваться в качестве единственного и достаточного средства восполнения потери жидкости и электролитов в организме. К подобным состояниям относят тяжелые формы обезвоживания (II–III и III степени) с признаками гиповолемического шока (в частности, при позднем начале регидратации), развитие инфекционно-токсического шока, обезвоживания, протекающего с нестабильной гемодинамикой, неукротимой рвоты с невозможностью поступления жидкости через рот, олигоурии и анурии, при наличии фоновой патологии (хроническая болезнь почек, пороки сердца, сахарный диабет, врожденное или приобретенное нарушение всасывания глюкозы или другие нарушения метаболизма) [17]. В подобных случаях приоритет отдается безотлагательной госпитализации в стационар для проведения внутривенной инфузии растворов под контролем биохимических показателей. Стоит также отметить, что даже в случае необходимости во внутривенной инфузии растворов применение оральной регидратации показано на догоспитальном этапе, этапе транспортировки и осуществляется параллельно внутривеннокапельному введению растворов в условиях стационара [14].

Одновременно с регидратацией для повышения эффективности ее проведения возможно применение энтеросорбентов. Метод энтеросорбции позволяет существенно повысить клиническую эффективность базисной терапии ОКИ за счет сорбции эндо- и экзотоксинов бактерий в просвете кишечника, нормализации моторики кишечника, улучшения всасывания воды и электролитов, сорбции газов и энтеротоксинов бактерий.

На всех этапах течения ОКИ необходимо также проведение диетической коррекции. Основными целями диетотерапии являются предупреждение катаболизма, предотвращение развития атрофии слизистой кишечника, обеспечение достаточным количеством жиров и углеводов в легкодоступных формах в качестве источников энергии, поступление необходимого количества белка и коррекция возможных вариантов синдрома мальабсорбции [18].

Формирование диеты ребенка осуществляется на основании возраста, характера вскармливания, топики поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наличия сопутствующей патологии и типа диареи. При осмотическом типе диареи одним из ключевых факторов, определяющих нару шения переваривания, является дисахаридазная (главным образом, лактазная) недостаточность. При инвазивном же типе диареи нарушение переваривающей и всасывательной функции ЖКТ связано с развитием воспалительного процесса, недостаточностью полостного пищеварения, в результате чего нарушаются и пристеночное пищеварение и всасывание пищевых нутриентов. Помимо этого, происходят быст рая эвакуация кишечного содержимого за счет усиленной перистальтики, снижение активности желез пищеварительного тракта, внешнесекреторной функции поджелудочной железы, а также дисбиотические изменения в нормальном микробиоценозе кишечника, принимающей активное участие в пищеварении.

Вне зависимости от типа диареи уменьшается суточный калораж питания, увеличивается частота приема пищи, вплоть до дробного дозированного питания при частой рвоте. В мета-анализе Chouraqui J.P. (2007) было показано, что приоритетом для детей, находящихся на грудном вскармливании, является продолжение грудного вскармливания [18]. Для детей, находящихся на смешанном или искусственном вскармливании и не имеющих признаков тяжелой дегидратации, также рекомендовано сохранение привычной смеси. У детей с тяжелыми формами ОКИ при развитии профузной диареи может быть целесообразно использование безлактозных смесей или смесей на основе высокого гидролиза белка.

У пациентов старшего детского возраста из питания исключаются продукты, усиливающие перистальтику кишечника, бродильный процесс и содержащие грубую клетчатку (черный хлеб, молоко, ряженка, йогурты, бобовые, цитрусовые, жирные сорта мяса, рыбы, птицы и др.). Параллельно может осуществляться применение ферментных препаратов [17]. В период реконвалесценции рекомендуются молочнокислые продукты (кефир, творог), адаптированные детские молочные смеси, овощи и фрукты (яблоки, морковь, бананы и др.), каши на воде или на половинном молоке (рисо вая, гречневая). Однако предпочтение следует отдать лечебно-профилактическим продуктам и детским смесям, содержащим живые бифидобактерии или лактобактерии, в том числе кисломолочным смесям.

Проведенный в 2010 г. мета-анализ показал, что использование пробиотиков достоверно сокращает сроки купирования диареи (в среднем на 24,7 ч) и частоту стула, при этом данные препараты характеризуются высоким профилем безопасности [19].

Действие пробиотиков осуществляется за счет ряда механизмов [20, 21]:

• затруднение адгезии патогенных микроорганизмов;

• конкуренция за пищевые субстраты;

• продукция антимикробных субстанций (бактериоцины, лизоцим, проглутамат, пероксид);

• продукция цитопротективных веществ (аргинин, глутамин, полиамины);

• ацидификация толстокишечного содержимого;

• стимуляция иммунного ответа на патогены (синтез sIgA, IgG, повышение синтеза макрофагами и T-клетками цитокинов, усиление фагоцитоза);

• продукция ферментов — гидролиз клетчатки, белков, жиров, крахмала, деконъюгация желчных кислот;

• синтез витаминов, аминокислот, холестерина, мочевой кислоты, органических кислот;

• укрепление цитоскелета;

• снижение проницаемости (фосфорилирование белка межклеточных соединений);

• повышение синтеза муцина (стимуляция гена MUC-3).

Учитывая различия в составе препаратов пробиотиков и строгие требования, которые предъявляются сегодня к ним, можно рекомендовать к применению у детей лишь те препараты, которые соответствуют этим требованиям и доказали свою клиническую эффективность в рандомизированных исследованиях.

Пробиотические штаммы, несмотря на многочисленные благоприятные эффекты, не эквивалентны собственной индигенной микробиоте. Даже наиболее эффективные пробиотики действуют только во время курса лечения и обнаруживаются в кале лишь в течение 3–7 дней после его окончания [20]. Поэтому для достижения устойчивого терапевтического эффекта необходим длительный прием препаратов [21].

Помимо положительного влияния на систему микробиоценоза ЖКТ, еще одним важным патогенетическим эффектом, позволяющим рекомендовать пробиотики при ОКИ, явля ется их положительное влияние на муциновый слой слизистой оболочки ЖКТ. На фоне течения инфекционного процесса наблюдается изменение физических характеристик данного барьера — снижение вязкости за счет разрушения дисульфидных связей между цистеиновыми мостиками супер структуры данного геля, что может приводить к транслокации микроорганизмов из просвета кишечника в ткани. Данные процессы развиваются под действием патогенных микроорганизмов, выделяющих ферменты, разрушающие слизь (нейраминидаза, гиалуронидаза, муциназа). Длительное, в т.ч. в постинфекционном периоде, изменение физических свойств муцинового слоя повышает риск развития воспалительных заболеваний кишечника [20].

Современный подход к терапии пробиотиками подразумевает штамм-специфичный подход. Эффекты каждого конкретного штамма, применяемого при ОКИ, должны быть подтверждены в клинических исследованиях [19, 21]. Ошибочным является обобщение эффектов отдельных штаммов и приписывание их генетически обусловленных свойств всему роду, виду или в целом всем пробиотик-содержащим лекарственным средствам, биологически активным добавкам к пище или продукции пищевой промышленности.

Рабочей группой ESPGHAN в 2014 г. на основе анализа систематических обзоров и результатов ретроспективных клинических исследований опубликован меморандум, в кото ром к рекомендованным для применения при ОКИ у детей штаммам (несмотря на низкий уровень доказательной базы, по мнению экспертов) отнесены Lacticaseibacillus rhamnosus GG (LGG), Saccharomyces boulardii, Lactobacillus reuteri штамм DSM 17938 (исходный штамм ATCC 55730), а также термически инактивированный штамм Lactobacillus acidophilus LB [17].

Безусловно, выбор пробиотического штамма должен осуществляться на основании значительного количества клинических наблюдений. Так. в недавнем мета-анализе Ya-Ting Li et al. была показана способность LGG при использовании в высоких дозах (>1010 КОЕ/сутки) уменьшать продолжительность диареи на 24 ч [22]. В мета-анализе Hania Szajewska et al. было также показано значительное положительное воздействие данного микроорганизма как на течение острых кишечных инфекций, так и на снижение риска осложнений [23]. Более того, являясь одним из наиболее изученных штаммов пробиотических микроорганизмов по данным более чем 30 лет изучения эффективности, LGG может применяться не только при ОКИ у детей, но и при диарее, ассоциированной с антибиотиками и Clostridium difficile, синдроме раздраженного кишечника, воспалительных заболеваниях кишечника, инфекциях дыхательных путей, аллергопатологии, сердечно-сосудистых заболеваниях и ряде других заболеваний [24–26].

Рассмотренные в статье направления терапии острых кишечных инфекций (оральная регидратация, диетическое питание, применение пробиотиков, сорбентов и ферментных препаратов), безусловно, не исключают применения других средств медикаментозной терапии. Огромное значение в лечении и профилактике осложнений играют этиотропные и симптоматические препараты. Однако, применение именно средств патогенетической терапии является в большинстве случаев ключом для восстановления эффективной рабо ты пищеварительной системы и должно осуществляться в приоритетном порядке.

На основании этого можно сделать вывод, что основным направлением повышения качества и эффективности оказания медицинской помощи детям при ОКИ является повышение доступности и частоты применения средства патогенетической терапии.

В работе канадских исследователей Obidimma Ezezika et al., рассматривавших барьеры на пути реализации стратегии широкого применения средств патогенетической терапии в различных странах, выделены ключевые факторы, определяющие широкое применение патогенетической тера пии: наличие и доступность (наличие в аптеках, доступная цена), осведомленность и просвещенность пациентов (наличие информации о наличии, отсутствие мифов), наличие стратегии распространения информации (государственные программы, обучение, роль врача), адаптация дизайна для повышения привлекательности препарата [16, 25]. Ключевая роль врача, подчеркиваемая в данном исследовании, позволяет с оптимизмом смотреть на перспективы снижения частоты тяжелых форм и осложнений ОКИ у детей.

Таким образом, комплексная патогенетическая терапия ОКИ у детей должна быть направлена на коррекцию синдромов обезвоживания и дестабилизации системы микробиоценоза, а также на оптимизацию протективных свойств муци нового слоя слизистой оболочки кишки [27]. Наиболее оправданным в терапии синдрома дегидратации у детей явля ется использование гипоосмолярных растворов. Пробио тическая терапия должна начинаться в как можно более ранние сроки от начала заболевания и включать в себя рекомендованные международным сообществом штаммы пробиотиков. L. rhamnosus GG является одним из наиболее изучен ных и безопасных пробиотических штаммов, которые могут с успехом применяться для терапии ОКИ и профилактики осложнений [28, 29].

Информация о финансировании

Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.